最近中国科学院深圳先进技术研究院智能医用材料与器械研究中心杜学敏研究员团队，在Cell Press旗下Matter杂质上发表的一篇关于 “A ferroelectric living interface for fine-tuned exosome secretion toward physiology-mimetic neurovascular remodeling” 文章，发现活性界面材料（LIFES）结合聚偏氟乙烯-三氟乙烯（P(VDF-TrFE)）基智能高分子复合材料层与间充质干细胞的活细胞层，通过复合材料层的拓扑和电信号对间充质干细胞的调控，不但实现了外泌体的持久（约192小时）、大量（提升约8倍）释放，并且可在血管神经修复的不同阶段调控外泌体中的miRNA（前期促血管生成、后期促神经再生），模拟天然血管神经修复过程中的阶段特异调控作用，从而有效促进活体血管神经的协同修复，在智能生物医用材料与器械领域有着重大应用前景。

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背景

再生医学和组织工程是治疗临床上不可治愈的疾病或紊乱的新希望，主要关注通过建立血管神经网络来促进氧/营养运输和神经支配，从而恢复再生组织或工程器官的正常功能。

天然神经血管重塑包括四个生理阶段：炎症、增殖、重塑和饱和。每个阶段都是多种细胞类型的动态调节，主要是内皮细胞和神经元细胞多靶点和阶段特异性旁分泌调节在此过程中起重要作用。

然而，现有策略， 包括预先构建灌注结构，结合血管生成或神经生成因子或结合多种因子仍然不能概括多种细胞类型在天然生理过程中的多靶点和特定阶段旁分泌调节作用，阻碍了协同神经血管建模。

外泌体是天然旁分泌过程中的关键实体，可以通过递送miRNA和介导不同的细胞信号通路来调节多种细胞类型。基于现有的外泌体递送系统，尽管表现出延长的释放时间，但仍然面临一些问题，例如在整个释放期间，难以保持释放的外泌体和不可改变的miRNA货物的生物活性，削弱了在神经血管重塑的不同阶段发挥作用的潜力。

最近，出现了结合活细胞以持续产生生物活性因子的生物材料，为设计下一代外泌体递送系统以应对这些挑战提供了灵感。

作者报告了一种微调外泌体分泌 (LIFES) 的铁电活界面，它利用铁电层 (具有预先设计的拓扑结构的聚多巴胺 (聚(偏二氟乙烯-三氟乙烯) (P(VDF-TrFE) )膜) 和活细胞层 (活的间充质干细胞，MSCs) 的协同作用，实现了神经血管重塑的模拟生理学多靶点和阶段特异性旁分泌调节。

铁电层赋予独特的电信号，MSC层能够持续产生生物活性外泌体。通过来自铁电层的电信号来调节MSCs，LIFES能够在不同阶段持久地分泌具有可调内容物和miRNA货物的外泌体。在炎症-增殖阶段(最初5天内)，生命可以分泌含有上调的促血管生成相关miRNAs的外泌体，以促进血管生成。在重塑-成熟阶段 (第5天后) ，可以进一步分泌含量增加8倍的外泌体，并上调前神经原相关的miRNAs，以促进暴露于近红外 (NIR) 辐射时的神经突生长和神经间连接。

作者还揭示了对微调外泌体分泌产生特异性作用的机制。这种可编程的外泌体递送系统可以进一步增强神经血管重塑。

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研究数据

近年来，基于外泌体的促再生修复策略受到了广泛的关注。然而，现有策略面临外泌体寿命短（仅24~4小时）、剂量低以及具有特异性细胞调控功能的miRNA不可变等挑战，仍难以再现天然生理过程中复杂、动态的调控进程，严重限制了其在血管神经协同修复方面的应用。

促血管神经协同修复的LIFES设计

基于在P(VDF-TrFE)基智能高分子材料方面的研究基础，构建了由P(VDF-TrFE)基智能高分子复合材料层和活细胞层组成的LIFES。其中复合材料层为具有纳米槽表面拓扑结构的P(VDF-TrFE)基薄膜，可提供用于间充质干细胞调控的拓扑、压电和光热释电信号；而间充质干细胞的活细胞层则用于实现外泌体的持久分泌。在与细胞牵引力相当的压力下（约10 nN），LIFES的复合材料层可产生约30 pA的压电电流；与此同时，LIFES的复合材料层在500 ms的短脉冲近红外（NIR）光照射下，可产生电压高达23 V的光致电场。LIFES复合材料层的拓扑结构和电性能赋予了其强大的细胞调控能力。

基于其独特的拓扑信号，LIFES的复合材料层可有效引导间充质干细胞定向取向，进而引发细胞骨架蛋白重排、核形态重塑和基因表达改变，促进细胞向特定表型分化；在拓扑和压电信号的协同引导下，LIFES复合材料层可促进间充质干细胞向神经样细胞的分化；此外，LIFES复合材料层在NIR照射下产生的光热释电信号还能激发间充质干细胞的电生理响应，引发钙离子内流。LIFES复合材料层展现了强大的细胞调控能力，可促进外泌体的生成与分泌。

LIFES外泌体分泌的精准调控

LIFES不但可实现活性外泌体长达192小时的持久释放，并且实现了在不同阶段对释放外泌体中miRNA类型的特异性调控：前5天分泌富含抗炎和促血管生成miRNA的外泌体，自第5天起转为分泌富含促神经生成miRNA的外泌体。进而，还可通过NIR介导的光热释电信号,实现LIFES外泌体分泌量的显著上调（增加约8倍）。LIFES对外泌体分泌的精准调控重现了血管神经再生修复生理过程中多靶点、阶段特异的天然调控作用，有望促进血管神经的协同修复。

LIFES外泌体分泌精准调控的机制

通过转录组分析，研究进一步揭示了LIFES精准调控外泌体分泌的机制：在第一阶段（0~5天），LIFES通过复合材料层的拓扑和压电信号，激活了间充质干细胞的MAPK/ERK和PI3K/AKT信号通路，进而调控了其表型和外泌体分泌；在第二阶段（6~8天），LIFES则主要通过光热释电信号激活间充质干细胞的钙离子信号通路与温度响应相关信号通路，调控外泌体分泌。以上信号通路的顺序激活赋予了LIFES独特的精准调控外泌体分泌的能力。

LIFES加速糖尿病伤口血管神经协同修复

在大鼠糖尿病伤口模型中，LIFES同样展现了卓越的促血管神经协同修复的能力。在组织修复的炎症-增殖阶段，LIFES有效促进了伤口处新生毛细血管的形成，缩短了炎症期；在重塑和熟化阶段，LIFES进一步促进了伤口处的神经生成，并通过对血管-神经信号交互的增强，大大加速了难修复糖尿病伤口的无疤痕愈合，并且实现了毛囊和腺体等功能性皮肤附属结构的更好再生。本研究提出的LIFES不但有助于推动解决血管神经协同修复这一组织工程和再生医学领域的重大难题，并且有望促进下一代智能生物医用材料与器械的发展。

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结论

报告了一种通过整合两个关键元素，PDA/P(VDF-TrFE) 铁电层和MSC层，实现持续和可调的外泌体分泌，这种模拟生理方式有效地促进神经血管重塑。

LIFES的铁电层赋予独特的地形和电 (压电和光电) 信号，使MSC能够在LIFES内调制。因此，LIFES不仅可以持续分泌生物活性外泌体至少192小时，而且可以根据含量 (增加8倍) 和miRNA载量 (最初上调促血管生成相关miRNA，然后上调促神经生成相关miRNA) 来调节外泌体分泌。

通过概括神经血管重塑的自然生理过程中的自然旁分泌调节效应，LIFES有效地促进了血管神经网络的重建。即使在具有挑战性的糖尿病伤口模型中，其独特和卓越能将为下一代智能材料开辟新的途径，为生物医学设备、脑机接口和再生医学提供巨大的可能性。