临床试验 | 全球首个：每周2次外泌体鼻喷雾治疗老年痴呆

上海交通大学医学院附属瑞金医院王刚课题组在General Psychiatry最新公布的一项研究 “Clinical safety and efficacy of allogenic human adipose mesenchymal stromal cells-derived exosomes in patients with mild to moderate Alzheimer's disease: a phase I/II clinical trial” ，证实 间充质细胞来源的外泌体喷鼻治疗阿尔茨海默I/II期临床试验的安全性和有效性。作者认为其疗效不低于或更优于现有市面的药物。

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背景

阿尔茨海默病是一种临床常见的神经系统退行性疾病，‌给患者、‌家庭和社会带来了沉重的精神和经济负担。‌该病病因复杂，‌发病机制尚不明确，‌主要有β-淀粉样蛋白异常沉积、‌tau蛋白异常磷酸化、‌神经系统炎症、‌APOE代谢重编程、‌血管病变等诸多假说。‌由于这些原因，‌治疗手段相对有限，‌被称为现代医学的“死角”。‌

有统计数据，2020年全球约有5000万阿尔茨海默氏病患者，到2050年将达到1.52亿，阿尔兹海默病在世界范围内，给社会造成巨大的健康风险与经济负担，而目前尚无明确有效的根治方法。

近日发布的《中国阿尔茨海默病报告2024》显示，阿尔茨海默病（AD）及其他痴呆不断上升，所导致死亡人数，中国约占全球的25.2%；女性患病率与死亡率均高于男性，发病率较高地区集中在华东、西南和部分东北地区。

尽管目前有近1000万阿尔茨海默病患者，‌但仅有5种药物被批准用于治疗该疾病，‌且这些药物只能短期控制症状，‌难以针对明确病因机制入手延缓疾病进程。‌在确诊后，‌大部分患者接受了药物治疗，‌但近半数受访者反馈对现有药物治疗效果不满意，‌显示出当前治疗方法的局限性。‌

外泌体作为一种能被不同细胞分泌的小分子细胞外囊泡，通过运输miRNA等多种生物活性物质在阿尔茨海默病的病理过程中发挥重要作用。研究表明，通过外源性注射或鼻内给药可以改善阿尔茨海默病学习记忆能力。

2019年以后，关于外泌体在阿尔茨海默病中作用的论文逐年明显增多，绝大部分论文来自中国和美国。外泌体在阿尔茨海默病中的研究论文数量呈逐年上升趋势。

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研究数据

到目前为止，还没有有效的治疗方法来减缓或逆转阿尔茨海默病病。越来越多的临床前证据，包括这项研究，表明间充质干细胞分泌的外泌体(MSCs-Exos)具有治愈AD的潜力。目的首次进行了三组药物干预的I/II期临床试验，以探讨同种异体人脂肪间充质干细胞-Exos(ahaMSCs-Exos)在轻中度AD患者中的安全性和有效性。

鼻腔给药的安全性评价。(A)每个受试者在基线和24次干预时的血压(收缩压和舒张压)；(B)每个受试者在基线和24次干预时的心率，正常范围为每分钟60-100次(BPM)；IgE水平；肝功能的实验室指标:丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶；(F、G)肾功能实验室指标:血尿素氮(BUN)和血清肌酐(Scr)。(C–G)基线时、干预期间和干预后4周的指标水平。同种异体人脂肪间充质干细胞分泌的外泌体。

从基线到第12周量表得分的变化。认知检查量表：阿尔茨海默病评估量表认知部分(ADAS-cog)、简易精神状态检查(MMSE)和蒙特利尔认知评估基本版(MoCA-B)。(D)神经精神量表。老年抑郁症量表(GDS)。(F)日常生活活动评估:老年痴呆症合作研究量表日常生活活动(ADCS-ADL)、日常生活活动量表和日常生活工具活动量表(IADL)。

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研究方法

研究团队通过相关入组及排除标准共筛选9名轻中度阿尔茨海默病患者，根据低、中、高剂量（2E+8, 4E+8, 8E+8 particles）各分配到三个不同的治疗组。

该试验（ClinicalTrials.gov NCT04388982）于 2020 年 2022 月至 21 年 12 月进行，对每个受试者分别进行21天的筛选观察，12周（每周2次给药）干预以及48周随访。

在干预期间，受试者每周两次（总共 24 次治疗）通过鼻喷雾装置进行外泌体给药，外泌体（2E+8, 4E+8, 8E+8 particles）在1ml生理盐水中稀释。

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结论

这项研究在AD患者中进行了第一次MSCsExos临床试验，并证明了它们在人类中的安全性。鼻内给药MSCs-Exos是安全且耐受性良好的，剂量至少为4E+8个外泌体颗粒用于进一步的临床试验。

外泌体作为一种能被不同细胞分泌的小分子细胞外囊泡，通过运输miRNA等多种生物活性物质在阿尔茨海默病的病理过程中发挥重要作用。研究表明，通过外源性注射或鼻内给药可以改善阿尔茨海默病学习记忆能力。