外泌体医疗 | 干细胞外泌体有效改善慢阻肺

沈阳医学院附属中心医院呼吸内科发表的一篇关于 “吸入骨髓间充质细胞来源外泌体减轻慢性阻塞性肺疾病的炎性损伤” 的文章，在慢性阻塞性肺疾病的模型实验中探索了间充质细胞外泌体的治疗效果、给药剂量和治疗方案。

该项研究表明雾化间充质细胞外泌体可以有效治疗脂多糖及香烟烟雾诱导的慢阻肺，使肺功能、肺局部和全身的炎症反应、肺组织病理损伤及胶原沉积明显缓解。

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背景

慢性阻塞性肺疾病 (chronic obstructive pulmonary disease，COPD，简称慢阻肺)是一种慢性气道炎症性疾病，主要是由于持续的慢性炎症反应导致肺泡壁破坏和肺泡囊变薄，进而引起呼吸困难和肺功能降低。香烟烟雾是慢阻肺发生的主要危险因素，急性香烟烟雾暴露会引起肺部炎症和一些细胞因子的变化，从而导致肺损伤。慢阻肺具有显著的临床、生活和经济影响。

基于最新的指导原则和当前的临床证据，慢阻肺全球倡议支持支气管扩张剂作为慢阻肺的治疗基础，吸入性糖皮质激素+长效β2受体激动剂(ICS+LABA)应保留用于慢阻肺急性加重或血液中嗜酸性粒细胞计数增加的患者。尽管有这些倡议，慢阻肺临床实践数据仍显示仍存在高度的治疗不足。

近年来，干细胞特别是间充质干细胞在慢阻肺中的保护和损伤修复作用逐渐成为热点。间充质干细胞能够恢复组织损伤，促进再生，调节免疫反应，并维持组织稳态。越来越多的证据表明，间充质干细胞的治疗益处部分取决于其衍生的细胞外囊泡。间充质干细胞来源细胞外囊泡以旁分泌和内分泌的方式向免疫细胞、内皮细胞和肺泡上皮细胞传递蛋白质、脂质、DNA、mRNA和细胞器，发挥其调节作用。

细胞外囊泡通过改善呼吸功能、减少炎症细胞因子的产生和降低活化的巨噬细胞水平显示了其独特的优势。外泌体作为细胞外囊泡的一种，已被证明可以治疗多种肺部疾病，包括支气管肺发育不良、急性呼吸窘迫综合征、哮喘、肺纤维化和肺动脉高压等。在慢阻肺的发生发展中外泌体也发挥了不可替代的作用，包括肺部炎症、肺气肿和气道重塑等方面。

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研究数据

间充质细胞外泌体改善肺功能。FEV0.2：0.2s用力呼气容积；FEV0.3：0.3s用力呼气容积；FEV0.2/FVC：0.2s用力呼气容积/用力肺活量；FEV0.3/FVC：0.3s用力呼气容积/用力肺活量；FEF25%：呼出25%用力肺活量时呼气流速；FEF50%：呼出50%用力肺活量时呼气流速；FEF25_75%：用力中期呼气流速；PEF：用力最大呼气流速

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研究方法

体外分离培养大鼠骨髓间充质干细胞，并提取鉴定其外泌体。脂多糖联合烟熏28 d建立慢性阻塞性肺疾病大鼠模型，然后给予低剂量(0.5E+8 particles/kg)、中剂量(1.0E+8 particles/kg)、高剂量(1.5E+8 particles/kg)外泌体雾化吸入治疗以及外泌体(1.5E+8 particles/kg)尾静脉注射治疗，模型组雾化1mL PBS，对照组不造模、雾化1mL PBS。连续雾化或注射治疗5d，最后一次雾化或注射治疗后的第2天开始检测，使用小动物肺功能仪测试各组肺功能指标，ELISA检测支气管肺泡灌洗液及血清中的白细胞介素1β和肿瘤坏死因子α水平，苏木精-伊红染色和Masson染色从组织学评估肺组织改变。  

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结论

肺部疾病，吸入给药通常是最直接和微创的给药途径。该研究通过雾化吸入途径对慢阻肺模型进行骨髓间充质干细胞来源外泌体干预，探究雾化吸入外泌体作用于慢阻肺的最佳剂量，研究结果表明雾化间充质细胞源外泌体可以有效治疗脂多糖及香烟烟雾诱导的慢阻肺大鼠模型，使模型大鼠的肺功能、肺局部和全身的炎症反应、肺组织病理损伤及胶原沉积明显缓解。

较低剂量(0.5E+8 particles/kg)的应用对于改善大鼠肺功能、减轻炎症反应和减少胶原沉积方面效果更佳，而应用中剂量(1 E+8 particles/kg)和高剂量(1.5 E+8 particles/kg)的效果较弱。表明适当的剂量是间充质干细胞源外泌体发挥作用的必备条件。

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进一步工作

不同剂量外泌体影响治疗效果的药物因素可能包括外泌体的药代动力学、与受体结合情况、肺部蓄积程度等多种因素。当然非药物因素的影响并不能排除，例如大鼠不同个体间肺细胞转运蛋白的表达存在差异；不同的呼吸形式影响气溶胶沉积，呼吸频率快且吸气容积小时，肺内沉积较少；不同大鼠的呼吸系统特征可影响气溶胶在呼吸道的输送，当气道的炎症损伤程度不同时，吸入的气溶胶在呼吸系统的分布不均一，从而使临床疗效下降。

因此外泌体雾化吸入的药代动力学、在肺内的分布及作用方式等问题还未明晰，在干细胞来源外泌体可以广泛用于临床实践之前，还有很多实验工作要做。