外泌体顶刊综述！Science阐述外泌体的生物学功能与生物医学应用
近几年外泌体研发持续升温，已成为基础医学研究的一大热点。
今天小编给大家介绍一篇关于外泌体的综述，希望能给大家的科研带来一点帮助。
这篇综述题为“The biology, function, and biomedical applications of exosomes”，由美国德克萨斯大学安德森癌症中心Raghu Kalluri和Valerie S. LeBleu于2020年2月7日发表于Science上。
这篇综述详细地总结了外泌体的形成、分类、生理和病理意义以及未来的研究趋势等内容，这些信息为未来更深入的研究外泌体提供了新的见解和明确的方向。
什么是外泌体？
外泌体（Exosomes）于1983年首次被发现，是细胞外囊泡（Extracellular vesicles, EVs）的一种。
外泌体广泛存在于细胞培养上清液以及各种体液中，包括血液、淋巴液、唾液、尿液、精液、乳汁等，同时外泌体也存在于组织和细胞间隙中。几乎所有类型的细胞（包括肿瘤细胞在内）均能产生外泌体。
外泌体可以通过细胞外刺激、微生物攻击和其他应激条件的诱导等而生成。
外泌体的产生过程涉及质膜的双重内陷和细胞内多囊泡体（multivesicular bodies，MVBs）的形成。
这就使得外泌体可以包含多种多样的物质，包含DNA，RNA，蛋白质，脂质和小分子代谢物等物质。
外泌体是一个高度异质性的群体，并且具有多种功能来诱导复杂的生物反应。外泌体的异质性可以根据它们的大小、含量（内容物）、对受体细胞的功能影响和细胞来源来概念化。这些特征的不同组合导致了外泌体的复杂异质性。
总结来说，外泌体属于细胞外囊泡的一种，由于形成机制，使得外泌体可以有很多生物体活性物质类似的结构和功能，这赋予了外泌体强大的生物医药功能。
外泌体的功能
目前产生外泌体的生理目的尚不清楚，需要进一步研究。一个推测的作用是外泌体可能从细胞中去除多余和/或不必要的成分以维持细胞内环境的稳定。最近的研究也表明外泌体中特定细胞成分的功能、靶向、机制驱动的积累，提示它们在调节细胞间通讯中发挥作用。
外泌体可作为细胞间物质和信号通讯的途径，不同的细胞通过分泌携带不同组分的外泌体实现细胞间通讯，这些外泌体被受体细胞吸收，通过物质交换或释放内含物实现物质和信号的交流。例如，KRAS突变表达诱导的致癌信号通过大胞饮作用促进人胰腺癌细胞外泌体摄取。
细胞吸收和分泌外泌体的过程彼此相联系，外泌体不同的吸收途径和机制以及对不同类型细胞作用的特异性增加了外泌体在细胞间通讯功能的复杂性。
外泌体在细胞间的通讯可能发生在正常细胞和异常细胞之间，也可能发生在不同组织的细胞之间。研究表明，外泌体在免疫应答，病毒侵染，妊娠，心血管疾病，神经系统退行性疾病，癌症等进程中均发挥重要作用。
外泌体在生殖与发育中的作用
人类生殖、妊娠和胚胎发育需要精确、微调和动态的细胞间通讯。精液、羊水、血液和母乳均含有具有特定能的外泌体。
研究发现精液中的外泌体富含microRNAslet-7a，let-7b，miR-148a，miR-375，miR-99a等microRNA，在精子的成熟中发挥重要作用。血液中外泌体的miRNA和蛋白质在孕期不同阶段会发生变化。乳汁中的外泌体可以传递miRNA，有助于增强新生儿的免疫力。
外泌体在免疫反应中的作用
外泌体在免疫反应中的作用已被广泛记录。
不同细胞来源的外泌体，包括免疫细胞（B细胞和树突状细胞）、癌细胞、上皮细胞和间充质细胞，释放出带有载体的外泌体，可影响先天免疫系统和适应性免疫系统中受体细胞的增殖和各自的活性。
外泌体调控免疫效应似乎主要通过两种方式：携带MHC-peptide的外泌体可直接通过抗原递呈作用激活免疫系统；外泌体携带的DNA分子通过cGAS-STING通路激活免疫效应通路。
另外，外泌体可以限制或促进病毒感染。如IFNα或APOBEC3G等外泌体载体可通过限制病毒复制或增强抗病毒免疫来抑制感染。病毒也可以劫持外泌体的生物发生机制来促进病毒的传播。外泌体可以作为一个假包膜，通过四聚体蛋白(CD81，CD9)和PtSer相互作用增强病毒进入受体细胞，并帮助逃避抗病毒免疫。
外泌体在各种疾病中的作用
外泌体是由所有细胞产生的细胞外囊泡，它们携带核酸、蛋白质、脂质和代谢物。它们是健康和疾病中近距离和远距离细胞间通讯的中介，并影响细胞生物学的各个方面。
心血管与代谢疾病：外泌体可能在代谢疾病的出现以及心血管健康方面发挥作用。已经发现通过胰腺β细胞、脂肪组织、骨骼肌以及小鼠和人类肝脏之间的外泌体miRNA交换来转移代谢物并促进细胞间通讯。
神经退行性疾病：神经系统的正常工作离不开感觉和运动神经元、中间神经元和神经胶质细胞之间的物质和信息交换，而近年的研究证明了包含外泌体在内的细胞外囊泡在其中有重要作用，包括神经元的存活、小胶质细胞介导的免疫反应、突触可塑性等生物学过程，也在神经系统肿瘤的转移和神经退行性疾病等病理过程中有所体现。
癌症：与研究外泌体在其他疾病中的作用相比，外泌体在癌症中的研究进展迅速，而且外泌体与癌症的几个主要特征有关。外泌体影响肿瘤、肿瘤生长和转移、副肿瘤综合征和治疗耐药性。
外泌体的临床应用潜质巨大
■ 在疾病诊断中的应用潜能
外泌体的生成可以捕获复杂的细胞内和细胞外货物，外泌体中蛋白，脂质，RNA，miRNA等组分可作为癌症诊断和预兆。通过对体液中外泌体的分离，使用组合的标志物反映疾病状态，可以增加疾病诊断的特异性和敏感性。
由于外泌体存在于生物体的体液中，所有的细胞都会分泌出外泌体，因此通过微创获取体液中的外泌体对疾病进行活检从而进行诊断成为一个十分有吸引力的方法。
外泌体作为疾病诊断和监测具有液体活检的普遍优势，包括微创、可动态监测实时反映患者的情况等。目前研究正在不断推进外泌体的分类检测以更准确地对各种疾病进行评估。
目前外泌体主要用于心血管疾病、中枢神经系统疾病以及癌症的诊断，对应了前面外泌体在疾病进程中的作用。
除了诊断之外，研究还发现，外泌体中含有的蛋白质、脂质等可以反映出致病性外泌体的多种特征，可以对患者在接受治疗后的预后进行判断。
■ 在疾病治疗中的应用潜能
外泌体或者外泌体组分进入受体细胞可以对受体细胞进行调控，改变外泌体组分或外泌体进入细胞的方式可以改变外泌体对受体细胞发挥的效应，因此可以利用外泌体干预疾病进程。
特别是近几年，外泌体在临床应用领域的发展潜力不断获得拓展，针对肿瘤、糖尿病、心脑血管疾病、神经退行性病变等重大疾病，以外泌体为基础的疾病诊断和药物的研发都取得了快速的进步。
外泌体用作治疗可以归为两大类，一类是使用外泌体本身作为药物进行治疗，另一类是把外泌体用作给药的载体递送特定药物。
以上两大类治疗方法的重要核心之一都是利用了外泌体的靶向性，借助外泌体的表面配体，可以高效地靶向表达有相应受体的特定组织细胞。靶向性可以有效提高治疗效果，同时减低副反应，例如已有研究在尝试用巨噬细胞来源的外泌体包被紫杉醇，以期减少这一化疗药的心脏毒性。
此外，和脂质体相比，外泌体被免疫清除的比例更低，且在体内有良好的耐受性，如在移植物抗宿主病患者治疗中应用间充质干细胞来源的外泌体，反复注射后发挥作用同时未见严重副反应。
关于外泌体仍旧有很多谜团等待解开，但这并不妨碍我们通过已有的发现将其应用到疾病诊断和治疗中。期待随着研究的进展，外泌体给我们带来更多的治疗惊喜。
以上就是小编对这篇综述的一个大致介绍，感兴趣的同行可自行下载这篇综述深入研读。
作为一个日益火爆的研究载体，外泌体在近年来国自然标书的地位日益显著，出现频次也越来越高：最近连续几年，国自然项目中外泌体的中标项目都达到近400多项，这个比例非常高。
有关外泌体载药、诊断、免疫疗法等方向的文章陆续发表在Science、Nature等各大顶级期刊上。
