【科研速递】Journal of Nanobiotechnology｜赵静教授团队揭示hU
缺血性脑卒中治疗的 “痛点” 与外泌体的潜力
缺血性脑卒中发生时，大脑局部血流中断会触发 “缺血—再灌注损伤”，其中小胶质细胞（中枢神经系统常驻免疫细胞）的活化是关键：正常情况下小胶质细胞清除坏死组织、促进修复，但过度活化会持续释放促炎因子（如 TNF-α、IL-6），加重神经元凋亡和脑损伤。
传统干细胞治疗虽展现潜力，但存在免疫排斥、伦理争议等风险；而干细胞分泌的外泌体（纳米级脂质囊泡）具有 “无创穿透血脑屏障、无细胞毒性、靶向性强” 的优势，已成为神经疾病治疗的新热点。不过，hUMSC-Exos 如何调控小胶质细胞功能、发挥神经保护作用的具体机制，此前尚未明确—这正是本研究要解决的核心问题。
多模型、多技术解析 “外泌体—小胶质细胞” 互作
研究团队通过鼻内给药方式将hUMSC-Exos递送至卒中模型小鼠脑内，结合小胶质细胞特异的RNA-seq、外泌体蛋白组学、免疫荧光、流式细胞术、行为学测试等多种技术，系统评估了外泌体对小胶质细胞异质性、炎症因子释放、神经元存活及神经功能恢复的影响。
hUMSC-Exos通过 “HMGB1-TREM1-p38”轴实现神经保护
1.靶向递送与细胞摄取：鼻内给予hUMSC-Exos可富集于缺血区域，并被小胶质细胞、神经元和星形胶质细胞摄取。
2.调控小胶质细胞极化：hUMSC-Exos促进小胶质细胞由促炎型向抗炎型转化，降低IL-1β、TNF-α等炎症因子表达。
3.抑制TREM1–p38 MAPK通路：外泌体通过携带HMGB1蛋白，抑制TREM1表达，进而阻断下游p38 MAPK和NF-κB信号通路，减轻神经炎症。
4.促进神经功能恢复：治疗组小鼠在运动协调、认知功能等方面表现显著改善，神经元凋亡减少。
为缺血性脑卒中提供“无创、安全”新疗法
本研究首次揭示hUMSC-Exos通过HMGB1–TREM1–p38轴调控神经免疫微环境，为其作为无细胞治疗策略应用于缺血性脑卒中提供了坚实的实验依据。鼻内给药方式无创、便捷，具有较高的临床转化潜力。
目前结果基于小鼠模型，下一步需在非人灵长类等大动物中验证疗效，同时外泌体的大规模制备、标准化质量控制、长期安全性等问题仍需进一步研究。未来团队将探索其联合用药潜力，并推动相关临床试验的开展，期待为脑卒中患者带来新的治疗希望。
缺血性脑卒中高发且致残率高，现有治疗难以兼顾“高效递药”与“精准抗炎”。该研究针对这一临床痛点展开，首次系统揭示了人脐带间充质干细胞外泌体（hUMSC-Exos）通过HMGB1–TREM1–p38 MAPK轴调控小胶质细胞功能的分子机制，明确了外泌体内容物HMGB1在抑制神经炎症和促进神经功能恢复的作用。研究通过多组学分析和体内外实验，证实了hUMSC-Exos可有效地调控小胶质细胞极化方向，抑制其激活、迁移与增殖；以及它对微环境的重编程作用，最终减轻神经细胞凋亡。研究还发现TREM1可作为关键靶点，并证明其抑制剂LP17与外泌体有协同增强疗效，为联合用药提供了新思路。此外，采用无创鼻内给药方式，实现外泌体高效靶向中枢神经系统，为临床转化提供了可行的给药途径，具有重要的应用前景。
许东升（教授，上海中医药大学康复医学院副院长）
神经炎症是缺血性脑卒中继发性损伤的核心推手，而小胶质细胞表型转化是炎症调控的关键开关，该研究聚焦这一核心科学问题，其意义在于突破了外泌体调控神经炎症的机制盲区。研究通过RNA-seq精准锁定TREM1为小胶质细胞调控节点，再结合蛋白质组学发现HMGB1这一核心活性 cargo，最终经药理学与基因操作验证“HMGB1-TREM1-p38 MAPK”通路的上下游关系，形成完整机制链。这一发现不仅阐明了hUMSC-Exos的作用原理，更深化了对小胶质细胞功能调控的认知，为阿尔茨海默病、创伤性脑损伤等其他神经炎症相关疾病的机制研究与治疗提供了重要参考。
原文信息：Zengyu Zhang et al., Journal of Nanobiotechnology (2025) 23:572.
DOI: https://doi.org/10.1186/s12951-025-03652-z
