细胞间通过自分泌和旁分泌主进行细胞间通讯是调节组织或器官功能的关键。
为了实现这种通讯功能,细胞将特异性蛋白、脂质、RNA和DNA包装在40-150nm膜结合囊泡中(脂质体),称为外泌体。
外泌体是胞外囊泡(sEV)的一个亚类,按大小EV还包括凋亡小体(50-5000 nm)和微囊泡(100-1000 nm)。
细胞质膜通过向内膜出芽为800-2000nm内体,内体在细胞质内成熟为多囊泡腔(MVB),MVB的膜随后内陷,生成腔内囊泡(ILV)。
随后,MVB和内质网相互作用。MVB内的腔内囊泡面临两个路径,变为溶酶体并被降解或者生成外泌体,并被释放到细胞外。
另外还有非经典的外泌体生成路径,这些路径分泌的外泌体起源于核膜、线粒体、自噬溶酶体和自噬体。
外泌体在形成的过程中,会包裹多种胞内物质,这包括:
(i)胞内物质,如可溶性蛋白、miRNA、双链/单链DNA和游离脂质;
(ii)膜相关物质,包含跨膜蛋白。
形成MVB的细胞类型和细胞内来源会影响外泌体内部及其表面存在的货物类型。
另外,一个50nm的囊泡最多只能容纳600个4nm的蛋白,所以估计外泌体中可能存在不超过3000种的蛋白质。
出膜内物质外,外泌体的膜还含有磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰丝氨酸(PS)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰肌醇(PIs)、磷脂酸(PA)、胆固醇、神经酰胺、鞘磷脂、鞘糖脂和许多低丰度脂质。
外泌体既以扩散到细胞外环境中的单个结构的形式分泌,也以保持附着在供体细胞膜上以成簇的形式分泌。
外泌体释放后,受体细胞的丝状伪足、大量微胞饮作用和受体介导的内吞作用促进了外泌体的摄取。
外泌体分泌后,外泌体内的物质通过各种机制释放到细胞外环境中,包括跨膜通道介导的通过外泌体膜的主动易位或可能由分泌的脂肪酶在细胞外空间破坏外泌体。
在这种情况下,外泌体的包装和调节释放可以保护不稳定的物质免受胞外环境影响,从而保证有效的细胞间通讯。
由于外泌体分泌的一个功能是将内容物靶向递送到受体细胞,因此外泌体摄取通常是选择性的,依赖于受体介导的内吞作用。
这时,基于肌动蛋白的细胞突起(丝状伪足)就充当外泌体摄取的“内吞热点”,外泌体沿着丝状伪足移动,并在被内吞前将纤维缩回细胞内。
据研究。外泌体内化的时间从立即到长达20分钟不等,具体取决于丝状伪足的长度。
一旦外泌体的内容物被受体细胞内化,这些物质通常会被递送到受体细胞的特定区室,如线粒体、ER、PM或胞质溶胶。
尽管已经报到了外泌体的多种功能,但外泌体的确切功能仍然没有定论。
可能的功能包括:细胞表面蛋白的回收、细胞信号传导、细胞间信号传导和细胞间通讯、免疫反应、细胞稳态、自噬和传染病等。
大多数细胞类型产生外泌体并将其释放到细胞外环境中,在不同的体液(如尿液、血液和唾液)中循环,并将其内含物转移到受体细胞。
鉴于其在细胞间通讯中发挥的重要作用,这些囊泡在各种病理状况均有参与,如不同类型的癌症、神经退行性疾病、传染病、妊娠并发症、肥胖症和自身免疫性疾病。
另外,外泌体在维持细胞稳态,免疫系统的正常活动中也起到了重要的作用。
基于脂质的纳米颗粒(如脂质体或胶束)或合成递送系统已被用作载药工具。然而,由于效率低下、细胞毒性和/或免疫原性,人工合成的系统受到应用的限制。
天然载体系统如外泌体,用于药物递送更具有优势,因为它们携带来自其来源细胞的各种靶向分子。
还因为其天然分泌,具有很多独特品质,包括高生物相容性、增强的稳定性和有限的免疫原性。
与传统的合成递送载体相比,外泌体药物递送系统优势很大,如,细胞外囊泡(包括外泌体)携带和保护多种核酸,并可能将这些核酸递送到受体细胞中。由于其脂质组成和蛋白质含量,具有固有的靶向特性,使它们能够穿过生物屏障,这些显着特征利用内源性细胞内运输机制并在受体细胞摄取时触发反应。
胞吐囊泡的脂质组成和蛋白质含量对特定器官具有特定的趋向性。且外泌体的整合素决定了改变药代动力学并增加它们在包括脑、肺或肝脏在内的各种器官中的积累的能力。
目前,外泌体疗法(60-200nm)已被用作疾病治疗中的活性药物成分或药物载体。
人类和植物来源的外泌体已在临床试验中进行测试。来自DC和MSC的外泌体是临床中最常见的外泌体药物。


