【Cell Metabolism】脂肪细胞胞外囊泡调节中枢瘦素敏感性和能量
近日，南京大学毕艳教授、李靓教授在Cell Metabolism杂志发表文章，揭示了肥胖症的核心机制——瘦素抵抗背后的一个关键且出乎意料的机制。研究首次发现，脂肪细胞来源的细胞外囊泡（Adipocyte-derived extracellular vesicles, Ad-EVs）及其携带的微小RNA（miRNA）货物，是调节中枢瘦素敏感性和维持能量稳态的关键调控因素。这一发现将瘦素抵抗的传统研究范式从“以脑为中心”转变为“器官间通讯失调”的新框架，并提供了一种通过工程化EVs靶向中枢神经系统（CNS）递送瘦素增敏miRNA来治疗肥胖症的有前景的治疗策略。
·瘦素抵抗机制的新视角——脂肪组织-大脑轴
肥胖症是由于脂肪组织中脂肪过度积累所致，显著增加了代谢和心血管疾病的风险，并降低了预期寿命。尽管瘦素（Leptin）作为一种由脂肪组织分泌的激素，是能量储存的典型信号，通过作用于表达瘦素受体（LepR）的CNS神经元来抑制食物摄入并促进能量消耗，但瘦素抵抗（即中枢对瘦素反应减弱）已成为抗肥胖药物研发近三十年来的主要障碍，其确切机制仍然难以捉摸。
该研究团队通过系统性视角，揭示了瘦素抵抗的一个关键机制：脂肪组织-大脑轴通讯的调节。研究人员首先构建了脂肪组织特异性Rab27敲除（Rab27 KO）小鼠模型，以特异性抑制脂肪组织衍生细胞外囊泡（AT-EVs）的分泌（Rab27是一种对小囊泡分泌至关重要的GTP酶）。结果发现，与对照组（Rab27 WT）相比，Rab27 KO小鼠在标准饲养条件下即表现出体重显著增加、脂肪量增多、食物摄入量更高和氧气消耗量降低等能量失衡和肥胖表型。同时，这些小鼠还表现出糖耐量受损和胰岛素敏感性下降。
进一步的体内补充实验证实了AT-EVs在能量稳态中的关键作用。向Rab27 KO小鼠静脉注射从健康标准饮食（Chow-fed）小鼠中提取的AT-EVs（Chow-EVs），可以显著降低小鼠的体重和食物摄入量，增加能量消耗，并减小脂肪细胞体积。然而，注射从高脂饮食（HFD）喂养的肥胖小鼠或肥胖人（OB-EVs）中提取的EVs，则没有这些代谢改善效果。
·Ad-EVs作用机制：依赖瘦素信号的中枢调控
研究人员深入探究了AT-EVs的作用机制。他们发现，AT-EVs对能量平衡的调节作用严格依赖于完整的瘦素信号通路，因为在ob/ob（瘦素缺乏）或db/db（LepR缺陷）肥胖小鼠模型中，Chow-EVs的治疗均未能观察到抗肥胖效果。
研究进一步证实，AT-EVs的缺失（Rab27 KO）不会改变血浆瘦素水平或下丘脑LepR的基因表达。然而，在再喂食条件下，Rab27 KO小鼠下丘脑中磷酸化STAT3（pSTAT3，瘦素作用的生物标志物）的蛋白水平显著降低，提示中枢瘦素作用减弱。此外，Rab27 KO小鼠的下丘脑黑皮质素系统激活受损，表现为再喂食时促进食欲的AgRP和Npy mRNA表达增加，而抑制食欲的Pomc mRNA表达减少。这些结果表明，AT-EVs的阻断损害了下丘脑对瘦素的反应能力，导致中枢瘦素抵抗。
重要的是，研究通过体内EV追踪和下丘脑内注射实验证明，AT-EVs可以直接作用于中枢神经系统（CNS），特别是下丘脑的瘦素-黑皮质素回路。追踪结果显示，mCherry荧光信号在多个脑区积累，其中下丘脑的积累最强，尤其是在弓状核（ARC）中富集。信号主要存在于LepR+神经元中，支持AT-EVs对中枢瘦素信号传导的直接作用。中央补充Chow-EVs可以缓解AT-EVs缺失引起的异常神经元活性和中枢瘦素信号受损。
·miRNA货物：瘦素增敏剂与去敏剂的网络
EVs携带多种货物，其中miRNA是主要组分。通过使用siRNA抑制Dicer（miRNA加工的关键酶），研究发现miRNA是AT-EVs发挥瘦素增敏和抗肥胖作用的必要介质。
通过对健康EVs和肥胖EVs中的miRNA进行深度RNA测序分析，研究人员首次揭示了AT-EV miRNA构成了调控中枢瘦素信号的复杂网络，可分为两类功能性miRNA：
1.瘦素增敏miRNA（Leptin-sensitizing miRNAs）： 在健康EVs中富集，它们通过靶向并抑制LepR信号传导的负反馈调节因子（如SOCS3, PIAS3, PTEN和PTPN2）来维持瘦素敏感性。
2.瘦素去敏miRNA（Leptin-desensitizing miRNAs）： 预测通过抑制LepR下游效应子（如LepR, JAK2, 和STAT3）来抑制瘦素信号。
在肥胖症中，瘦素增敏miRNA（如miR-148a-3p, miR-30a-3p, 和miR-181d-5p）的水平在AT-EVs中显著降低。体外实验证实这些miRNA可以直接靶向SOCS3, PIAS3和PTEN。临床队列研究发现，肥胖/超重个体血清EV中miR-148a-3p、miR-30a-3p和miR-181d-5p的水平显著低于正常体重个体，并与BMI呈负相关。重要的是，在接受减重手术后，这些瘦素增敏miRNA的水平有所提高。在下丘脑或脂肪组织中过表达这些瘦素增敏miRNA，能够恢复中枢瘦素敏感性并改善肥胖。
·靶向治疗策略：工程化EVs实现CNS递送
鉴于Ad-EVs的天然CNS靶向能力主要来源于脂肪细胞，并且该过程依赖于膜表面蛋白，研究人员进一步筛选出Ad-EVs特异性靶向CNS的关键膜蛋白：SIRPα和MCAM。
基于此，研究团队开发了工程化细胞外囊泡（SM-EVs），通过过表达SIRPα和MCAM以增强其靶向CNS的能力。实验证实，静脉注射SM-EVs比对照EVs具有更高的CNS和下丘脑靶向效率。
最后，研究人员将瘦素增敏miRNA（miR-148a-3p和miR-30a-3p）封装在SM-EVs中，静脉注射治疗肥胖小鼠模型（DIO小鼠）。结果显示，SM-EVs/miRNA处理的小鼠表现出显著的体重减轻、食物摄入减少、能量消耗增加，以及中枢瘦素敏感性增强。
结论与展望：
这项研究通过揭示脂肪细胞外泌体及其miRNA货物在调节中枢瘦素敏感性中的关键作用，提供了关于瘦素抵抗机制的全新认识。它不仅将瘦素抵抗的机制理解推进到器官间通讯层面，同时也提出了一种新型的CNS药物递送策略。通过工程化EVs靶向递送瘦素增敏miRNA，有望成为未来增强中枢瘦素敏感性、有效治疗肥胖症的潜在药理学靶点和治疗手段。
参考文献：
Wang J, Zhang X, Zhu Y, Sun H, Chen X, Zhao Z, Zhang N, Zhang C, Li L, Bi Y. Adipocyte-derived extracellular vesicles are key regulators of central leptin sensitivity and energy homeostasis. Cell Metab. 2025 Nov 11:S1550-4131(25)00439-5. doi: 10.1016/j.cmet.2025.10.005. PMID: 41223857.
