Cell Mol Immunol｜四川大学华西口腔医学院李敬/陈谦明：PA28γ
头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）是头颈部最常见的恶性肿瘤，发病率持续攀升。由于缺乏有效的早期诊断手段，且易复发、转移，患者整体5年生存率较低。近年来，PD-1/PD-L1等免疫检查点抑制剂进入临床，但受免疫微环境普遍抑制影响，真实获益患者不足20%。如何阐明HNSCC免疫逃逸的关键机制，精准提升免疫治疗疗效，成为当前亟待突破的重要科学与临床问题。肿瘤来源外泌体在细胞间通讯中发挥关键作用，但其中载荷蛋白如何塑造肿瘤免疫微环境仍不清楚。PA28γ 是一种在多种肿瘤中高度表达的蛋白酶体激活子，既参与肿瘤细胞自我调控，也可能参与免疫抑制，其在免疫微环境中的作用机制尚未阐明。
四川大学华西口腔医学院李敬研究员，陈谦明教授团队在Cellular & Molecular Immunology杂志上发表题为“PA28γ-containing tumor-derived exosomes promote T cell dysfunction in HNSCC”的论文，研究系统揭示了肿瘤来源含PA28γ的外泌体如何诱导T细胞耗竭、驱动HNSCC免疫逃逸的关键分子机制，并提出了具有潜在临床转化价值的免疫干预策略。 四川大学华西口腔医学院博士后王影、博士研究生张诗语为该论文的共同第一作者，四川大学华西口腔医学院李敬研究员、陈谦明教授作为该论文的共同通讯作者。
外泌体携带PA28γ：跨细胞的“免疫信号操控者”
研究团队首次揭示，PA28γ能够借助外泌体实现跨细胞递送至T细胞。通过肿瘤细胞系、患者来源类器官模型以及外泌体分离鉴定等多重证据，团队确认：HNSCC细胞可释放富含PA28γ的外泌体；当这些外泌体被T细胞摄取后，将显著诱导耗竭相关标志物CD25与LAG-3的上调，并降低T细胞的肿瘤杀伤能力。这一发现将PA28γ从“肿瘤细胞内部调控因子”拓展为跨细胞免疫抑制信号载体，改变了我们对其功能的传统认知。
机制层面，多项互补技术证据（包括共沉淀-质谱鉴定、PLA、Pull-down、免疫荧光追踪、蛋白水解实验、AlphaFold3结构模拟及CUT&RUN等）显示，来自肿瘤外泌体的PA28γ可进入T细胞与BCLAF1发生相互作用，并诱导其通过蛋白酶体途径降解。由于BCLAF1在维持T细胞激活状态中发挥核心调控作用，其表达降低将解除对CD25和LAG-3基因的限制性控制，使T细胞迅速转向衰竭谱系。进一步的功能补偿实验表明，恢复BCLAF1水平能够部分纠正PA28γ介导的免疫抑制现象，从因果关系上确认了该轴线在耗竭过程中的关键作用。
动物模型与临床证据全面支撑
在舌部原位肿瘤模型中，当肿瘤细胞内PA28γ被抑制时，可观察到抗肿瘤免疫显著增强且肿瘤生长受到有效遏制；相反，PA28γ表达升高时，肿瘤对CD25/LAG-3双靶阻断更为敏感，提示该分子具有潜在的免疫治疗疗效预测价值。
临床多中心样本的验证进一步揭示：PA28γ水平与CD25⁺/LAG-3⁺衰竭T细胞浸润程度呈正向关联，三者共高表达的患者预后显著不佳；此外，血清PA28γ随病程进展呈阶梯式升高，具备作为无创监测指标的潜力。
综上所述，该研究揭示了一条此前未知的免疫失衡通路：肿瘤源PA28γ通过胞外囊泡递送→进入T细胞核内破坏BCLAF1→放大CD25与LAG-3的表达→促成T细胞衰竭→推动免疫逃逸持续发生。PA28γ有潜力可作为HNSCC免疫抑制网络中的关键调控节点，同时具备患者分层及联合治疗干预的应用前景，为优化头颈鳞癌免疫策略提供了新的理论依据与靶向策略。
参考文献：
PA28γ-containing tumor-derived exosomes promote T-cell dysfunction in head and neck squamous cell carcinoma. Cell Mol Immunol (2025). https://doi.org/10.1038/s41423-025-01371-x.
