最新！外泌体在疾病诊疗中的研究进展
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2026-02-09 15:05:34
外泌体是含有核酸、蛋白质、脂质、细胞因子、转录因子受体等生物活性分子的细胞外囊泡，其直径为 30~150 nm，几乎所有的细胞都可以分泌外泌体。
外泌体在免疫应答、神经元之间的信号传导、生殖和发育等多方面发挥重要作用，可以揭示疾病发病机制，外泌体检测不仅可以用于疾病的早期诊断；也可作为载体，携带靶向药物到达靶点位置，用于疾病治疗等。
哈尔滨医科大学附属第一医院检验科关秀茹教授团队发表的一篇述评，系统整理了外泌体在神经退行性疾病（ND）病理和治疗过程中发挥的关键作用。神经退行性疾病（ND）是一类起病隐匿的进展性疾病，早期确诊困难，因此寻找有效的生物标志物对 ND 患者的早期诊断、临床治疗和预后监测具有重要价值。
测量神经元来源的外泌体（NDE）中突触前蛋白 SNAP-25 可能是阿尔茨海默病（AD）早期诊断的有效生物标志物。有研究分别检测了 AD 患者和健康对照的血清中分离出的 NDE 中 SNAP25 的浓度。与健康对照（平均 686.42 ng/mL）相比，AD 患者 NDE 携带的 SNAP25 水平（平均 459.05 ng/mL）显著降低。此外，外泌体中存在的大量非编码 RNA 也是 AD 早期诊断的潜在标志物（如 miRNA135a、 miRNA193b 等）。外泌体可以穿过血脑屏障，外泌体可以提高靶器官的药物浓度，实现 AD 个体化治疗。
外泌体在帕金森症（PD）的发病机制中有两个主要作用，作为细胞间 α- 突触核蛋白 （α-syn）传递的重要介质；外泌体能在细胞间转运 RNA（如 PD 相关的 miRNA）。通过分析外泌体中的 α-syn 和非编码 RNA，可以诊断 PD。外泌体还可以携带治疗剂和外源性 siRNA 穿过血脑屏障向全身递送，尤其是在 PD 的早期阶段，将治疗剂掺入外泌体保持了其治疗活性，增加了循环时间，并可以改善向大脑的递送效率。
外泌体与多发性硬化（ MS）患者外周血和脑脊液中外泌体的表达水平发生改变，并可区分疾病表型且可作为其疾病判断和分期的生物标志物。此外，有研究在肌萎缩侧索硬化症（ALS）患者的细胞外泌体中发现了错误折叠的蛋白质，如 mSOD1、FUS、TDP43 和 C9orf72 扩张 DPRS 等神经毒性成分。有望成为潜在有效标志物。
南京医科大学附属南京医院万昊悦发表在《国际免疫学杂志》的一篇综述，就外泌体在 AD 病情进展、诊断和临床治疗领域的研究结果进行综述。不同细胞来源的外泌体参与 AD 病程的进展，在进展过程中具有不同的作用，通过下调相关炎症因子的表达而促进皮损的愈合。由于不同细胞来源外泌体中所含内容物的特异性使其有可能成为该类疾病潜在的生物学标志物。
人脂肪间充质干细胞来源外泌体（ASC exs）可以显著改善 AD 小鼠模型的临床症状，组织病理切片中肥大细胞和白细胞分化抗原 CD86+、CD206+ 细胞数量明显减少。ASC exs 还可以显著抑制皮损处 AD 相关炎性细胞因子如白细胞介素 IL-4、IL-23、 IL-31 和肿瘤坏死因子 α 的表达。
相关研究发现，儿童 AD 患者血浆来源外泌体中的转运 RNA 衍生片段（tRFs）tRF-28-qsz34krq590k 的表达水平显著下调，tRF-28-qsz34krq590k 可能通过参与炎症反应和表皮生长因子受体信号通路参与 AD 的发病，有可能成为 AD 的潜在生物学标志物。对 AD 小鼠模型神经元外泌体的研究表明，神经元外泌体中的 miRNA 可能是应激相关的生物标志物，并且与 AD 的顽固性瘙痒等症状有关。
肿瘤细胞较正常细胞产生更多的外泌体，外泌体在肿瘤的发生、发展及诊疗中起重要作用。
外泌体在肿瘤转移的多个步骤中发挥作用，外泌体在促进肿瘤细胞迁移中的作用已在胰腺癌、肝癌、肾癌、神经胶质母细胞瘤中得到证实。根据宿主细胞不同的转移特性，外泌体中可携带不同的蛋白成分。如转移性细胞衍生的外泌体含有的蛋白质具有促进 转移、侵袭、增殖及血管生成的作用；非转移性细胞衍生的外泌体含有的蛋白质参与细胞-细胞/基质黏附及极性维护。
外泌体可以通过调节 T 细胞、B 细胞、巨噬细胞、 自然杀伤（NK）细胞和 TME 之间的相互作用，调节肿瘤的发生和转移。例如，外泌体可通过干扰免疫球蛋白的释放、抗原提呈、与受体结合以及细胞因子的释放等过程，调节 B 细胞对肿瘤免疫的作用。
血管的形成是肿瘤细胞转移的关键因素。新血管的生长过程受血管内皮生长因子（VEGF）、血管生成素、成纤维细胞生长因子等的调节，肿瘤细胞来源的外泌体含有这些细胞因子，以及与细胞周期相关的多种 mRNA，通过调控相关信号通路，促进肿瘤血管生成。
外泌体包含母体细胞中特定的蛋白质、核酸及脂质，因此可作为肿瘤诊断和判断预后的生物标志物。例如，研究发现膀胱癌患者血清外泌体及尿外泌体的水平均为正常人的 7~10 倍，且随着肿瘤的进展，外泌体的水平不断升高，尿外泌体可作为膀胱癌诊断的生物标志物。
此外，利用外泌体转移 miRNA 或抗 miRNA 至肿瘤细胞，可以作为 miRNA 治疗应用的新方法，外泌体也可作为分子载体，携带靶向药物到达特定的组织部位，发挥效果，以提高疗效。
免疫反应失调是脓毒症的突出病理特征之一，主要表现为促炎和抗炎细胞因子异常分泌。脓毒性休克患者入 ICU 24 h 内和治疗 7 d 时的外周血外泌体主要来源于血小板。
脓毒症发生发展中各种免疫细胞分泌外泌体是介导免疫炎症反应的重要病理机制。脓毒性休克患者外周血中外泌体包含差异性 mRNA 和 miRNA，多与炎症反应以及氧自由基代谢有关。
外泌体作为信号载体参与促凝、胞外诱捕网（NET）形成以及脓毒症相关 DIC。脓毒症相关 DIC 患者中性粒细胞来源外泌体含中性粒细胞 DNA、组蛋白、核小体等，有促凝作用。血小板经脂多糖刺激产生外泌体或脓毒性休克患者外泌体含高迁移率族蛋白 B1、 miR-15b-5p 和 miR-378a-3p，可以通过自噬途径促进中性粒细胞 NET 形成，是脓毒症及相关器官损伤的主要因素。
相关研究发现，高水平外泌体与脓毒症患者 28 d、90 d 病死率增加有关，可作脓毒症预后生物标志物。外泌体在脓毒症干预和治疗方面的应用尚处于实验阶段，多以动物实验研究为主。
作为近年来的研究热点，外泌体受到了研究者的广泛关注。目前也存在一些问题亟待解决。如外泌体、脂蛋白、病毒和其他细胞外囊泡之间的物理化学和生化特性有很大的重叠。目前还没有一种特定的外泌体分离技术适用于所有研究。即使是金标准超离心方法也经常受到蛋白质和脂蛋白污染物的影响。如何提高外泌体的产量和纯度一直是限制其转化应用的瓶颈。对外泌体精准分离、临床应用转化仍需进一步深入探索和研究。
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