聚焦外泌体：外泌体雾化创新技术，为肺部疾病治疗带来新曙光

一

外泌体雾化是什么

外泌体是活细胞分泌的微小囊泡，直径30 - 150nm，具典型脂质双分子层结构，可携带、传递复杂关键的信号分子。其形态多为球形或杯形，并非水状。

它可由免疫细胞、干细胞、肿瘤细胞等多种细胞分泌，形成历经早期内体、晚期内体（多泡体）阶段后从细胞膜释放。

外泌体密度受细胞来源和内部蛋白质含量影响，大小较均一，在人体体液中呈球状，有“杯形”或“双凹碟形”外观。

外泌体组成复杂多样，包含核酸（如miRNA、lncRNAs、mRNAs、DNA）、脂质、蛋白质等。因特殊的生成方式，其含有的细胞质膜、内体相关蛋白质多于高尔基体、细胞核、线粒体相关蛋白质。

它还包含主要组织相容性复合体（如MHCⅠ、MHCⅡ）以及四跨膜蛋白超家族（如CD81、CD82、CD63、CD9和TSG101等）。

外泌体雾化是将含生物活性分子的外泌体转化为可吸入的雾化形式，能直接作用于呼吸道黏膜以治疗疾病。

外泌体按是否经人工修饰，分为天然外泌体和工程化外泌体。天然外泌体又分动物源性和植物源性，动物源性外泌体还可进一步细分为正常外泌体和肿瘤外泌体。不同细胞来源的外泌体含有特异性蛋白分子，具备不同生物学功能。

外泌体雾化技术在呼吸道疾病治疗中具有独特的优势和潜力。它通过将外泌体转化为可吸入的雾化形式，使药物直达肺部，局部浓度高、起效快、全身不良反应少。

外泌体具有将信号分子递送到其他细胞的固有靶向能力，可作为细胞之间物质和信号通讯的重要途径。在呼吸道疾病中，外泌体雾化能够发挥抗炎、抗菌、促进修复、免疫平衡和改善肺部微环境等作用。

二

外泌体雾化治疗原理

外泌体中含有多种抗炎因子，能够通过降低炎症细胞因子以及增加抗炎因子的水平来减轻炎症反应。

例如，在呼吸道疾病中，炎症是常见的病理表现，外泌体雾化可以有效减少炎症因子的释放，降低呼吸道的炎症反应，同时减少粘液分泌，缓解呼吸道阻塞。

外泌体可以减少肺和远端器官的凋亡细胞。在肺部疾病中，细胞凋亡可能导致肺组织功能受损，外泌体雾化治疗能够发挥抗凋亡作用，维持肺组织细胞的正常生理功能。

外泌体含有抗菌肽，通过刺激宿主免疫细胞和抗菌肽的产生，刺激吞噬细胞的吞噬作用，减少继发细菌感染的危险。对于肺部疾病患者，尤其是在感染的情况下，外泌体雾化能够有效杀灭肺部的致病菌，抑制其感染扩散。

外泌体能够恢复肺泡上皮和血管内皮细胞的完整性，减少及恢复病毒引起的肺功能障碍。在肺部疾病中，病毒感染可能导致肺功能受损，外泌体雾化治疗可以促进肺组织的修复，恢复肺功能。

外泌体可以加快肺泡内液体的清除和肺功能恢复。在肺部疾病中，肺泡内液体的积聚可能影响肺的正常功能，外泌体雾化能够加速液体的清除，促进肺功能的恢复。

外泌体能够保护肺脏器官功能免受过度免疫及炎症因子释放带来的损伤。在肺部疾病的发展过程中，过度免疫反应和炎症因子的释放可能对肺脏器官造成损伤，外泌体雾化治疗可以起到保护作用。

三

外泌体雾化治疗案例

1. 江苏省无锡市第五人民医院的临床研究：对 7 名新冠肺炎患者（2 名重症、5 名轻症）进行间充质干细胞外泌体雾化治疗试验，结果表明安全可行，能促进肺部病变吸收。

去年，《Stem Cell Reviews and Reports》杂志刊载了江苏省无锡第五人民医院的一项临床研究。该研究对7例新冠肺炎患者（2例重症、5例轻症）开展间充质干细胞外泌体雾化治疗试验，并评估了安全性和疗效。

研究记录了一名轻度患者治疗前后的影像变化：2020年4月3日，该患者首次CT扫描显示左肺下叶外存在孤立结节；4月4日接受外泌体雾化治疗；4月10日，第二次CT检查显示左肺下叶结节密度和大小均明显降低、缩小；4月21日，第三次CT检查显示左下肺病灶完全吸收，从发现结节到肺部病变完全吸收仅用18天。而另一名未接受雾化治疗的轻度患者，类似肺部病变吸收时间达27天。

研究也记录了一名重度患者治疗前后的影像变化：该患者从 2020 年 2 月 27 日开始接受外泌体雾化治疗；3 月 18 日，患者的 CT 扫描显示双肺病变明显吸收，病变密度消退；4 月 1 日，该患者肺部病灶完全吸收。而未接受外泌体雾化治疗的重度患者，吸收肺病灶后仍然存在纤维脐带阴影。

其他五名患者的 CT 图像显示，从一开始就接受外泌体治疗的人（患者 5、7）和抗病毒治疗一段时间后再接受外泌体治疗的人（患者 1、3、4）在肺部病变完全吸收的时间之间存在显著差异。

雾化的干细胞来源的外泌体可以到达肺部的精细结构，如细支气管和肺泡，以直接将抗炎分子递送到它们的靶位。雾化吸入干细胞来源外泌体不会诱发急性过敏反应或继发性过敏反应，同时促进肺部病变的吸收，并减少轻度新冠肺炎患者的住院时间。整个临床研究结果表明，不论是新冠病毒感染的重症患者，还是轻症患者，雾化吸入间充质干细胞来源外泌体都能够作为一种安全可行的新的方法用于治疗新冠病毒感染。

2. 武汉、上海、北京三地学者共同发文：将干细胞外泌体以雾化形式吸入，能显著改善重症新冠肺炎患者的肺部损伤。

2022 年 5 月，有武汉、上海、北京三地学者共同发文，证实将干细胞外泌体以雾化形式吸入，能显著改善重症新冠肺炎患者的肺部损伤。

知名期刊《干细胞与治疗》发表题为《Nebulized exosomes derived from allogenic adipose tissue mesenchymal stromal cells in patients with severe COVID-19: a pilot study》的研究。

2020年3月16日至25日，4男3女共7名重症新冠肺炎患者入组，他们入院时均发烧，5人有呼吸急促、咳嗽症状。研究者用源自人异体脂肪间充质干细胞的外泌体，以雾化吸入形式干预。

在症状出现后的30天和54天，患者吸入雾化外泌体，均耐受良好，肺部病变有不同程度消退，其中4例较为明显。

四

外泌体雾化治疗优势

肺具有较大的表面积，这使得药物能够快速吸收。外泌体雾化后，药物直接作用于呼吸道黏膜，大大提高了治疗效果。

例如，雾化吸入的干细胞外泌体能够迅速被肺部细胞吸收，从而快速发挥其抗炎和修复作用。

雾化的干细胞外泌体可以到达肺部的精细结构，如细支气管和肺泡，以直接将抗炎分子递送到它们的靶位，精准地发挥治疗作用。

外泌体雾化治疗的药物不需要经过肝脏，相比于口服或者静脉注射等全身性给药方式，能在肺部形成较高的药物浓度，对肺部局部的病变产生更有效的治疗效果，同时减少了药物在其他器官的分布，降低了全身不良反应的发生风险。

与肌肉注射和静脉给药等方式相比，雾化吸入是非侵入性无创手段。患者可以在家中自行操作，提高了治疗的便捷性。这对于需要长期治疗的慢性呼吸系统疾病（如哮喘）患者来说尤为重要。

对于从新冠中康复的患者，以及患有慢性肺损伤的人群，外泌体雾化治疗提供了一种全新的、快捷、有效的治疗方式。

五

哪些疾病可以雾化治疗

多项研究显示外泌体雾化对多种肺部疾病有效：

2022年5月，武汉、上海、北京三地学者证实干细胞外泌体雾化可显著改善重症患者肺部损伤。

《干细胞与治疗》研究里，7名重症患者接受人异体脂肪间充质干细胞外泌体雾化后，肺部改善且耐受良好。

去年无锡五院研究也表明，其对重症和轻症患者都是安全可行的治疗新法，如一名轻症患者治疗后肺部病变吸收时间明显缩短。

动物实验和临床研究显示，雾化间充质干细胞外泌体可有效治疗大鼠模型，提高患者肺功能与运动耐受性。

骨髓间充质干细胞源外泌体在多种呼吸疾病模型中修复再生能力强，对大鼠慢性阻塞性肺疾病，低剂量雾化吸入效果最佳。

2022年《细胞》杂志研究评估11个相关研究后发现，患者第一秒用力呼气体积和6分钟步行测试表现均显著提升。