Nat Commun丨北京协和医院郑文洁等团队研究发现缺陷型中性粒细胞
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2026-02-13 16:17:10
白塞氏病 (BD) 是一种危及生命的系统性血管炎，其特征是中性粒细胞 (PMN) 和巨噬细胞活化。然而，PMN 与巨噬细胞之间的相互作用仍不清楚。
2025年9月2日，北京协和医院郑文洁和Chen Hua共同通讯在Nature Communications在线发表题为“Defective neutrophil-derived exosomes facilitate macrophage activation through miR-122-5p in Behçet’s disease”的研究论文。该研究分离、定量了 BD 患者和健康对照者的 PMN 外泌体，并将其与巨噬细胞一起孵育。
作者发现 BD PMN 外泌体减少，且与 C 反应蛋白 (CRP) 呈负相关。PMN 外泌体可以抑制巨噬细胞中的 IL-6、TNF、CD80 和 CD86 表达，而这些因子在 BD PMN 外泌体中的表达减弱。此外，通过对中性粒细胞（PMN）外泌体进行miRNA测序、对miRNA转染的巨噬细胞进行RNA测序以及双荧光素酶报告基因检测验证miRNA靶点，作者发现BD中性粒细胞（PMN）外泌体中miR-122-5p表达降低，其靶向IRF5，抑制TLR4信号传导和IFN-β自分泌，最终下调巨噬细胞活化。本研究揭示了BD中性粒细胞（PMN）外泌体中miR-122-5p数量和水平均降低，从而削弱了其通过降解IRF5和抑制IFN-β自分泌对巨噬细胞的潜在免疫调节作用，这为阐明PMN与巨噬细胞相互作用的机制提供了新的思路。
白塞氏病 (BD) 是一种慢性系统性血管炎，其特征是复发性口腔和生殖器溃疡，并可能危及生命，疾病负担重，死亡率高。目前针对 BD 的靶向治疗在很大程度上受限于其病因不明。因此，揭示 BD 的潜在机制以开发新的靶向治疗对改善 BD 的疗效具有重要意义。
BD 的发病机制尚不清楚。目前的证据表明，它涉及先天性和适应性免疫的失调，由遗传和环境因素驱动。BD 表现出与自身炎症性疾病（以先天免疫细胞过度激活介导的复发性急性炎症为特征）以及以辅助性 T 细胞 (Th) 1 和 Th17 细胞活化为特征的自身免疫性疾病重叠的特征。值得注意的是，BD 也与脊柱关节炎等 MHC-I 病相似，具有与异常 MHC I 类信号传导相关的共同临床和分子机制。多形核中性粒细胞 (PMN) 过度浸润至炎症组织是 BD 的标志，BD 又称“中性粒细胞性血管炎”。BD 中活化的 PMN 释放大量中性粒细胞胞外陷阱 (NET)，其促炎作用增强，导致 IL-8 和 TNF 过度产生，并通过巨噬细胞促进 Th1 细胞分化，进一步加剧血管内皮损伤。相反，在 BD 免疫微环境下，单核细胞和巨噬细胞被激活并极化，增强中性粒细胞与内皮细胞的粘附。转录分析进一步表明单核细胞通过 CCR6-CCL20 通路对 BD PMN 具有趋化作用。
外泌体是直径 30-130 纳米的细胞外囊泡 (EV)，异质性较低，是细胞因子、趋化因子和 NET 之外的细胞间通讯介质。血浆外泌体和单核细胞衍生的外泌体可能促进 BD 的炎症反应。由于细胞数量丰富，中性粒细胞 (PMN) 会释放大部分循环外泌体。PMN 外泌体具有多种功能。PMN 外泌体通过整合素 Mac-1 和中性粒细胞弹性蛋白酶 (NE) 降解细胞外基质，从而加剧慢性阻塞性肺病 (COPD) 中的肺泡破坏，并刺激角质形成细胞表达银屑病中的趋化因子和促炎细胞因子。相反，越来越多的证据表明中性粒细胞(PMN)外泌体对先天免疫系统具有免疫调节作用，包括减弱中性粒细胞趋化性、M2型巨噬细胞极化和树突状细胞(DC)成熟。
鉴于中性粒细胞(PMN)在BD发病机制中的关键作用以及外泌体在细胞间通讯中的作用，本研究探讨了BD中性粒细胞衍生外泌体的异常，发现靶向IRF5的miR-122-5p减少，从而抑制TLR4信号传导和IFN-β自分泌，并下调巨噬细胞活化。这些发现不仅阐明了PMN外泌体在BD发病机制中介导的新型免疫调节机制，也凸显了miR-122-5p/IRF5通路的治疗潜力，该通路可能扩展到其他自身免疫和自身炎症疾病。
