卵巢癌精准治疗新策略！Adv Sci｜复旦大学周祥：合作开发特异性

卵巢癌作为致死率极高的妇科恶性肿瘤，其高复发率和化疗耐药始终是临床治疗的重大难题。TP53基因突变在卵巢癌中极为普遍，尤其在高级别浆液性卵巢癌(HGSOC)中高达96%以上。突变型p53(mtp53)不仅丧失抑癌功能，更通过获得致癌功能(Gain-of-Function)推动肿瘤进展和治疗抵抗。然而，mtp53是否调控卵巢癌可变剪接及其在卵巢癌中的治疗价值仍有待深入探索。

2026年1月20日(当地时间)，复旦大学附属肿瘤医院/生物医学研究院周祥团队与中南大学湘雅医院张瑜团队等合作，于期刊 Advanced Science 发表题为“Dual targeting of mutant p53 and SNRPD2 via engineered exosomes modulates alternative splicing to suppress ovarian cancer”的论文。该研究揭示mtp53与剪接体核心蛋白SNRPD2协同调控可变剪接，进而驱动卵巢癌进展的分子机制，并成功开发特异性双靶点工程化外泌体，为卵巢癌精准治疗提供了新策略。

研究团队通过蛋白质谱分析结合免疫共沉淀，发现SNRPD2是mtp53的特异性结合蛋白，且SNRPD2不与野生型p53(wtp53)互作。临床数据分析显示，SNRPD2在卵巢癌组织中高表达，且与患者不良预后密切相关。功能实验证实，SNRPD2过表达显著促进卵巢癌细胞增殖、迁移和克隆形成，而敲低SNRPD2则抑制肿瘤进展并诱导细胞凋亡，明确其致癌作用。

机制研究表明，mtp53与SNRPD2协作促进Sm/SMN蛋白复合物组装，调控剪接体功能。转录组测序显示，敲低mtp53或SNRPD2可通过外显子跳跃事件，调控包括OTUD3在内的一系列基因的剪接转换，具体表现为减少促癌型长转录本(OTUD3-L)的产生，同时增加抑癌型短转录本(OTUD3-S)的表达。功能实验进一步证实，OTUD3-L促进卵巢癌细胞增殖、迁移并抑制凋亡；而OTUD3-S发挥抑癌作用。

基于上述发现，研究团队设计了特异性靶向p53突变体mtp53-S241F和R248Q的siRNA，但不影响wtp53的表达水平和功能。为实现高效递送，团队构建了iRGD肽修饰的工程化外泌体，内部装载siS241F(或siR248Q)和siSNRPD2。体内外实验均显示，工程外泌体递送siRNAs可抑制mtp53和SNRPD2表达，通过调控可变剪接转换显著抑制肿瘤生长。更重要的是，该外泌体与顺铂联合使用时，能增强化疗敏感性，且未观察到明显毒副作用。该联合治疗策略为卵巢癌多靶点精准治疗提供了新的实践方向。

综上，该研究不仅揭示了mtp53-SNRPD2轴通过可变剪接驱动卵巢癌进展的新机制，也开发出兼具特异性和安全性的双靶向工程化外泌体治疗系统。该策略通过精准调控肿瘤相关可变剪接，为卵巢癌提供了全新的治疗思路和潜在方案。