日本学者发现：鼻内外泌体给药，可极大减轻缺氧缺血性脑损伤

外泌体具有出色的保存能力和很低的免疫原性，因此有人认为用来治疗HIBI是一种很有前途的选择。但是，当通过静脉注射时，外泌体和干细胞都会面临被身体其他部位稀释的问题。这时候，鼻内给药成为了一个备受关注的方法，因为它能够更直接地将外泌体输送到大脑。有报道称，通过鼻内给药途径输送的外泌体可以通过嗅神经和三叉神经进入大脑，通过调节炎症等多种机制，缓解神经系统疾病。

最近，《pharmaceutics》杂志刊载了一篇报道，日本北海道大学医学研究生院神经外科的研究者，针对外泌体鼻腔给药的作用机制开展了一项临床前研究。

研究者随机将大鼠分为两组：外泌体组和PBS组。在暂时性颈总动脉闭塞后，清洁了鼻气道并给予了外泌体或PBS。外泌体给药后，大鼠模型被放置在仰卧位，以促进外泌体吸收。外泌体每天连续给药7天。

通过八臂迷宫测试发现，接受鼻内外泌体的动物比接受PBS的动物更准确。这种差异从第5天开始显现，在最后一次试验后的14天（第28天）仍然存在。外泌体组在行程距离上也较短，参考错误较少。这些差异在第28天也很明显。外泌体组在第28天的工作错误明显减少。这表明，外泌体给药改善了短期和长期记忆问题。

使用荧光成像评估了外泌体在嗅神经、嗅球、纹状体和中脑的分布情况。外泌体在给药后1小时在嗅神经中观察到很丰富（约250个信号/平方毫米）。虽然与嗅神经相比，正信号的数量较少，但在嗅道、纹状体和中脑中也明显可见，并且这些区域的信号在移植后24小时内逐渐增加。

海马区是大脑中一个很关键的地方，特别是CA1区域，对记忆的保持很重要，而且经常受到缺氧缺血性脑损伤的影响。研究者想知道通过鼻子给动物送外泌体的方式，是如何改善神经细胞的凋亡和退化的。

在没有外泌体的PBS组里，CA1区域有很多细胞在死亡和退化。但是给予外泌体后，这种情况有所改善。研究者通过观察CA1区域的神经细胞存活情况得出了这个结论。尼氏染色显示，PBS组中的细胞核聚集和结构改变，而外泌体组中的细胞形态是正常的。

这种改善不仅在急性阶段明显，而且在随后的慢性阶段也有所体现。这表明，外泌体给药有助于保护海马区中的神经细胞，使得记忆功能得到更好的保护。

因为脑部炎症对神经损伤很重要，所以研究者查看了海马区中的微胶质细胞。通过染色分析，发现PBS组中微胶质细胞增加并变形成变形虫状，而外泌体组则有效地抑制了这种情况。此外，研究者还发现标记的外泌体与微胶质细胞共同存在，这表明外泌体具有抗炎作用。

为了更深入地了解外泌体的抗炎效果，研究者检查了炎性细胞因子。发现接受鼻内喷PBS的大鼠在海马中IL-1β和IL-6的表达水平较低，而TNF-α的表达则略有上升，与接受鼻内喷外泌体的大鼠相比。这表明，用鼻腔给药来源于人体脂肪干细胞的外泌体有助于减轻微胶质细胞的炎症反应。

研究者在实验室中用小鼠微胶质细胞BV2细胞做了一些实验，来看外泌体对这些细胞的影响。结果发现，添加了一种叫做LPS的物质后，微胶质细胞的数量明显减少，但是加了外泌体后，这种情况有所改善。

而且，LPS还会导致细胞产生更多的IL-6，但是加了外泌体后，这个情况也有所缓解。同样的情况也出现在TNF-α上。这些结果表明，外泌体有抑制炎症的能力。

这项的研究表明，通过鼻腔外泌体给药，微小的外泌体信使能在很短的时间内进入大脑，并成功地减少了微胶质细胞炎症和神经损伤，从而恢复了认知功能。

对于幸存的脑缺氧缺血损伤患者来说，记忆功能障碍是最主要的后遗症，而海马CA1区域的损伤被认为是这些症状的原因。日本学者的这项研究发现，海马细胞的损伤不仅发生在急性损伤阶段，还可能在初始损伤后2-3天内发生，这与微胶质细胞的炎症反应有关。因此，减轻海马细胞的延迟性死亡是改善认知功能的关键。

干细胞来源的外泌体能成功减轻海马损伤。它们具有多种治疗机制，包括抗凋亡、抑制星形胶质/微胶质细胞的活化、维护血脑屏障完整性、促进神经发生和突触形成。尤其是抑制微胶质细胞的活化是一个重要的机制。

为了更好地将外泌体输送到大脑，已经尝试了多种移植途径。与静脉注射相比，鼻腔给药不仅更简单，而且更有效。外泌体能够通过鼻腔黏膜被吸收，并进入大脑，从而更快地发挥作用。这种方法被认为对于治疗急性大脑疾病，特别是引起炎症的疾病是理想的。

总之，通过鼻腔给药干细胞来源的外泌体，能够通过抑制炎症起到治疗脑缺氧缺血损伤的作用，可能成为一种独特的治疗方法。