国自然热点：外泌体高分文献集锦
外泌体（Exosomes）是细胞外囊泡的一种，直径约为30-150纳米。它们由各种细胞通过外泌途径分泌到细胞外环境中，可以在多种生物体液中检测到，包括血液、尿液、唾液和乳汁等。外泌体含有蛋白质、脂质、RNA和DNA等多种生物分子，这些成分反映了其来源细胞的特性。由于外泌体在细胞间的通讯中扮演着重要角色，包括在细胞微环境中的信息传递、免疫调节、疾病发展等方面，成为了生物医学研究的热点。
1.癌症研究：在癌症研究领域，研究人员发现肿瘤细胞释放的外泌体能够促进肿瘤生长、转移和耐药性的形成。肿瘤细胞通过外泌体传递信号分子到周围的正常细胞或其他肿瘤细胞，影响肿瘤微环境，促进肿瘤细胞的增殖和转移。
2.神经退行性疾病：在阿尔茨海默病（Alzheimer's disease）和帕金森病（Parkinson's disease）等神经退行性疾病中，研究表明外泌体中的特定蛋白质和RNA分子与疾病的发展有关。这些外泌体能够在神经系统中传播，促进病理蛋白的聚集和扩散。
外泌体与疾病的发生发展的科研关联及关注原因：
1.生物标志物的潜力：外泌体中的分子组成能够反映其来源细胞的状态和环境，使得它们成为了疾病早期诊断和监测的有力候选生物标志物。例如，在癌症诊断领域，通过分析血液中的外泌体，可以非侵入性地检测到肿瘤的存在和特性。
2.治疗潜力：外泌体能够作为药物递送系统，用于治疗疾病。它们的天然来源和生物相容性使得它们成为吸引人的药物载体，能够有效地将治疗分子（如RNA、小分子药物）递送到特定的细胞或组织中，提高治疗效果同时减少副作用。
3.疾病机制的理解：通过研究外泌体的分子组成和它们在细胞通讯中的作用，科学家们可以更深入地理解疾病的发展机制，特别是在癌症、神经退行性疾病、心血管疾病等方面。这有助于开发新的治疗策略和药物。
下面来看几篇高分文献↓
1
Exosome lncRNA IFNG-AS1 derived from mesenchymal stem cells of human adipose ameliorates neurogenesis and ASD-like behavior in BTBR mice
《Journal of Nanobiotechnology》（IF：10.2）
背景：来自人脂肪来源的间充质干细胞（hADSCs）的外泌体移植已被视为治疗神经发育障碍（NDDs）及自闭症谱系障碍（ASD）的前景性无细胞治疗介入。然而，hADSC外泌体移植用于ASD治疗的有效性尚待验证，其作用机制仍不明确。
结果：对hADSC和人脐带间充质干细胞（hUCMSC）的外泌体中的长非编码RNA（lncRNAs）进行了测序，分别获得了13,915和729个lncRNAs。hADSC-Exos中的lncRNAs包括hUCMSC-Exos中的lncRNAs，与神经发生相关。追踪了hADSC-Exos在小鼠脑室和类器官中的生物分布，以及在体内外评估了hADSC-Exos的细胞摄取。hADSC-Exos促进脑类器官的神经发生并改善ASD小鼠模型BTBR T + tf/J (BTBR)的社会缺陷。荧光原位杂交（FISH）确认，成年小鼠脑前额皮层（PFC）中lncRNA Ifngas1在hADSC-Exos脑室内注射后显著增加。lncRNA Ifngas1可以作为miR-21a-3p的分子海绵发挥调节作用，并通过miR-21a-3p/PI3K/AKT轴促进神经发生。
结论：证明hADSC-Exos能够通过功能恢复、减轻神经炎症、抑制神经细胞凋亡和促进体内外神经发生来提供神经保护。来自hADSC-Exos的lncRNA IFNG-AS1作为分子海绵并通过miR-21a-3p/PI3K/AKT信号通路促进神经发生，从而发挥调节作用。我们的发现为ASD患者提供了潜在的治疗途径。
2
M2 macrophage exosome-derived lncRNA AK083884 protects mice from CVB3-induced viral myocarditis through regulating PKM2/HIF-1α axis mediated metabolic reprogramming of macrophages
《Redox Biology》（IF：11.4）
病毒性心肌炎（VM）是一种临床上常见的炎症性疾病。越来越多的文献表明，M2型巨噬细胞可以保护小鼠免受考克萨奇病毒B3型（CVB3）引起的VM。然而，M2型巨噬细胞缓解心肌炎症的机制仍然不甚明了。作者发现，M2型巨噬细胞衍生的外泌体（M2-Exo）可以有效地减轻VM。通过外泌体长非编码RNA（lncRNA）测序结合体外功能实验，发现M2-Exo中的长链非编码RNA（lncRNA）AK083884参与了通过外泌体调节巨噬细胞极化的过程。M2-Exo衍生的AK083884促进巨噬细胞M2型极化，并保护小鼠免受CVB3引起的VM。
此外，还鉴定了丙酮酸激酶M2（PKM2）作为与AK083884结合的蛋白质目标，并发现PKM2的敲除能促进巨噬细胞向M2型极化。有趣的是，功能实验揭示了AK083884的下调促进了巨噬细胞的代谢重编程。此外，通过共免疫沉淀实验发现，AK083884能与PKM2相互作用，并且AK083884的抑制可以促进PKM2与HIF-1α的结合。
总体来说，作者揭示了M2-Exo衍生的AK083884在通过代谢重编程调节巨噬细胞极化中的重要作用，识别了VM发展中的一个新参与者，并提供了一个潜在的临床重要治疗靶点。
3
Exosome-derived tRNA fragments tRF-GluCTC-0005 promotes pancreatic cancer liver metastasis by activating hepatic stellate cells
《Cell Death & Disease》（IF：9.0）
胰腺导管腺癌（PDAC）的早期转移是其极差预后的主要因素，肝转移是PDAC远处转移中最常见的形式。
为了研究PDAC肝转移的机制，作者发现PDAC细胞可以通过外泌体促进早期肝转移中前转移微环境（PMNs）的形成。
在作者的研究中，通过PDAC来源的外泌体（PDAC-exo）处理肝星状细胞（HSCs），并检测到HSCs的激活。通过小RNA测序从PDAC患者血清外泌体中获得了一种新的转运RNA衍生片段，tRF-GluCTC-0005。
生物信息学分析和RNA拉下实验揭示了WDR1与tRF-GluCTC-0005之间的相互作用。使用KPC转基因小鼠模型和AAV介导的sh-WDR1小鼠模型来检测体内肝转移的机制。
最后，使用双荧光素酶报告基因测定、蛋白质突变截短试验、Co-IP试验和流式细胞术来探索HSCs激活和PMNs形成的分子机制。发现外泌体中的tRF-GluCTC-0005绑定到HSCs中WDRl mRNA的3'非编码区，并增加mRNA稳定性。WDR1的N端直接与YAP蛋白结合，抑制YAP磷酸化，并促进YAP转录因子的表达。PDAC-exo中的tRF-GluCTC-0005显著招募肝脏中的髓系衍生抑制细胞（MDSCs），创建一个PMNs免疫抑制微环境，进一步推进PDAC的肝转移。
结果表明，PDAC肝转移的关键是通过外泌体中的tRF-GluCTC-0005上调WDR1激活HSCs，这通过介导MDSCs的浸润形成PMNs。
4
Exosome circATP8A1 induces macrophage M2 polarization by regulating the miR-1-3p/STAT6 axis to promote gastric cancer progression
《Molecular Cancer》（IF：37.3）
本研究发现，先前未报道的环状RNA circATP8A1在胃癌组织和血浆衍生的外泌体中高度表达。circATP8A1的增加与胃癌患者TNM分期的进展和预后的恶化相关。
作者证明了circATP8A1的敲除显著抑制了体外和体内的胃癌增殖和侵袭。
功能上，外泌体circATP8A1通过STAT6途径而非STAT3途径诱导巨噬细胞M2型极化。
从机制上讲，通过竞争性结合到miR-1-3p上，circATP8A1被证实可以激活STAT6途径，这一点通过荧光原位杂交（FISH）、RNA免疫沉淀、RNA下拉和Luciferase报告基因检测得到确认。阻断miR-1-3p后观察到circATP8A1诱导的STAT6途径激活和巨噬细胞极化的逆转。用过表达circATP8A1的胃癌细胞的外泌体处理的巨噬细胞能够促进胃癌迁移，而敲除circATP8A1逆转了这些效应的体内表现。
总之，来自胃癌细胞的外泌体衍生的circATP8A1通过circATP8A1/miR-1-3p/STAT6轴诱导巨噬细胞M2型极化及肿瘤进展。突出了circATP8A1作为胃癌中潜在的预后生物标志物和治疗靶点。
5
Exosome-derived miR-182-5p promoted cholangiocarcinoma progression and vasculo-genesis by regulating ADK/SEMA5a/ PI3K pathway
《Liver International》（IF：6.7）
背景与目的：越来越多的证据表明，miRNAs通过调节与肿瘤发生和恶性表型相关的关键基因的表达来发挥作用。在这个项目中，目的是探讨miR-182-5p在胆管癌进展中的作用及其机制。
方法：通过分析TCGA和GEO数据库，结合组织表达水平，识别出miR-182-5p是研究中最有价值的miRNAs之一。通过体内外实验验证了miR-182-5p与下游靶基因之间的功能和关系。使用甲基化特异性PCR和双硫仑测序检测下游基因启动子的甲基化水平变化。
结果：miR-182-5p可以被胆管癌分泌的外泌体吸收。此外，外泌体来源的miR-182-5p促进了血管内皮细胞的增殖和迁移，并通过靶向ADK/SEMA5a诱导血管生成。随后，激活了PI3K/AKT/mTOR信号通路，最终导致了对吉西他滨和顺铂的耐药性。
结论：miR-182-5p/ADK/SEMA5a轴可能作为胆管癌的潜在治疗靶标。
