Nature Communications｜中国医学科学院生物医学工程研究所梅林

炎症性肠病（IBD）是一种慢性、复发性消化道炎症性疾病，病程迁延且缺乏根治手段，常伴随肠穿孔、纤维化及癌变等致命性并发症风险，严重威胁患者生命健康。现有疗法以缓解症状为主，未能有效修复免疫功能失调，导致高复发率和并发症风险。此外，相关并发症目前缺乏有效的治疗手段。近年来，活性氧清除、肠道菌群调控等新策略为IBD治疗提供了新方向，但仍未解决免疫功能失调这一核心问题，且缺乏对长期疗效及并发症预防的系统评估。因此，开发既能缓解症状又能促进免疫功能正常化的治疗策略，对于实现IBD长期缓解及改善预后具有重要的科学意义。

近日，中国医学科学院生物医学工程研究所、先进医用材料与医疗器械全国重点实验室、生物医学材料天津市重点实验室和天然药物递送关键技术与新型制剂北京市重点实验室梅林教授团队在国际知名期刊Nature Communications杂志上发表题为“Engineered exosome nanovesicles for delivery of antibodies to treat inflammatory bowel disease”的研究论文，主要介绍了如何利用Treg外泌体的免疫调控特性构建仿生纳米平台（PrEXO-a23）通过整合“抑制炎症”与“调节免疫耐受”双重策略，系统性地解决IBD及其并发症背后的免疫稳态失衡难题。该论文第一作者为曹嘉惠博士（中国医学科学院生物医学工程研究所），通讯作者为梅林教授（中国医学科学院生物医学工程研究所）、欧美彤博士后（中国医学科学院生物医学工程研究所）、林耀新研究员（中国国家纳米科学中心）和张帆副教授（中国医学科学院生物医学工程研究所）。

研究表明，持续的肠道炎症以及免疫耐受破坏形成的免疫稳态失调的恶性循环是驱动IBD进展及并发症的关键机制。2021年《Science》将如何维持和调节免疫稳态列为125个最具挑战性的科学问题。尽管传统抗炎药物、生物制剂及小分子靶向药物改善了部分患者疗效，但30-50%的患者仍对传统治疗反应不足。现有疗法以缓解症状为主，但无法有效修复免疫功能失调，导致病情进展及并发症发生。此外，未解决的免疫功能失调还会引发肠道狭窄、纤维化、脓肿等并发症，甚至增加结肠炎相关结直肠癌的风险。因此，开发既能缓解症状又能促进免疫功能正常化的治疗策略，对实现IBD长期缓解及降低并发症的发生具有重要科学意义和临床价值。IL-23/Th17轴异常活化驱动的免疫炎症级联反应和免疫耐受破坏是IBD的核心病理机制。研究团队受调节性T细胞（Treg）维持免疫耐受的生物学机制启发，构建了融合Treg外泌体与血小板膜的双靶向仿生纳米平台（PrEXO-a23）。该平台利用血小板的损伤黏附能力与Treg的炎症趋化特性，精准富集于IBD病灶。通过响应病灶微环境中高表达的基质金属蛋白酶（MMP），实现IL-23抗体的局部控释以阻断炎症循环，同时利用Treg外泌体的天然免疫调控功能诱导耐受型树突状细胞并扩增Treg，从而重建肠道免疫耐受。这一策略不仅在动物模型中有效缓解了肠道炎症、修复了肠屏障并恢复了菌群稳态，更关键的是显著降低了肠纤维化与结肠炎相关性结直肠癌（CAC）的长期风险，且其抑制肿瘤发生的作用呈现p53部分依赖性。该研究为通过“抗炎+促耐受”协同策略实现IBD的持久免疫重塑与长期管理提供了新思路。

一、构建仿生外泌体纳米囊泡（PrEXO-a23）用于靶向递送免疫调节抗体IL-23

二、PrEXO-a23将树突状细胞重编程为耐受性表型，并促进Treg细胞的扩增

树突状细胞（DC）作为免疫应答的核心调节细胞，其表型影响T细胞的分化方向，成熟DC（mDC）驱动效应性免疫，而耐受性DC（tDC）维持免疫耐受。该研究评估了PrEXO-a23重编程mDC为耐受表型的能力。结果显示，IL-23抗体（a23）单药虽能有效抑制Th17分化和促炎因子分泌，但诱导tDC及Treg的能力有限。血小板囊泡（PMV）则无免疫耐受诱导作用。相比之下，Treg来源外泌体（rEXO）及其杂合囊泡（PrEXO）可通过驱动DC向耐受表型极化，有效诱导Treg分化并抑制Th17。值得注意的是，PrEXO-a23展现出最强的tDC诱导与Treg扩增效能。这种增强的效应源于对DC和T细胞分化微环境的调控：在以IL-23等细胞因子为主导的炎症微环境中，免疫分化偏向促炎状态。持续的IL-23信号会抑制对Treg功能至关重要的转录因子FOXP3的表达，从而削弱Treg分化并加剧免疫耐受缺失。通过中和IL-23，a23改善了这种抑制性环境，使PrEXO携带的内在促耐受成分能够充分发挥作用，将DC和T细胞重编程为免疫耐受状态。

三、PrEXO-a23能够实现抗体的精准靶向递送和MMP响应性释放，从而作用于炎症性结肠病变部位

四、PrEXO-a23通过双重调节炎症与免疫耐受，改善IBD免疫功能失调

该研究在DSS诱导的结肠炎小鼠模型中进一步探究了PrEXO-a23的体内免疫调控作用。实验结果显示，PrEXO-a23能够靶向富集于炎症结肠组织，在动物水平上有效抑制IL-17A、IL-6、TNF-α、IL-23、IFN-γ等促炎因子并上调抑炎因子IL-10。组织学分析证实，PrEXO-a23处理减少了CD86⁺细胞和CD68⁺细胞的浸润，同时逆转了Treg/Th1/Th17细胞失衡，从而在复杂的体内微环境中调节免疫稳态。转录组分析进一步揭示，PrEXO-a23系统性下调IBD相关炎症通路的基因表达，同时上调耐受相关基因。综上所述，体内研究证实PrEXO-a23通过靶向递送实现“抑制炎症+促进耐受”的双重协同调节，为解决IBD的免疫功能失调提供了有效策略。

五、PrEXO-a23对炎症性肠病的治疗作用

PrEXO-a23的治疗有效缓解了DSS诱导的结肠炎小鼠的肠道炎症、修复了肠屏障并恢复了菌群稳态。

六、PrEXO-a23能有效降低直肠癌和肠道纤维化的风险

在AOM/DSS诱导的结肠炎相关性结直肠癌模型中，PrEXO-a23展现出卓越的长期疗效：不仅显著提高小鼠生存率、改善体重下降和DAI评分，更重要的是完全抑制了肿瘤形成，效果显著优于PrEXO、a23及rEXO-a23单药治疗。在慢性肠纤维化模型中，PrEXO-a23同样表现出显著的保护作用。模型组小鼠呈现结肠壁、黏膜肌层及固有肌层明显增厚，α-SMA表达上调等典型纤维化特征，而PrEXO-a23处理则使结肠厚度维持正常水平，α-SMA表达恢复至基线，有效阻断了纤维化进程。

七、PrEXO-a23抑制慢性炎症向癌症进展的能力部分依赖于p53信号通路

为进一步探究PrEXO-a23预防IBD并发症的潜力及其分子机制，该研究通过生物信息学分析结合多种动物模型进行了系统验证。蛋白互作网络分析进一步鉴定出Trp53（p53）为核心枢纽基因，提示p53信号通路可能在PrEXO-a23介导的保护效应中发挥作用。为验证p53在PrEXO-a23抗CAC效应中的功能，研究采用p53抑制剂进行干预。结果显示，抑制p53显著削弱了PrEXO-a23的治疗效果并抵消其抗肿瘤作用。RT-qPCR及Western blot证实，PrEXO-a23可恢复CAC模型中下调的Trp53、Cdkn1a（p21）及Bax表达至近正常水平，而p53抑制剂则部分阻断这一效应，表明PrEXO-a23抑制慢性炎症向癌症进展的能力部分依赖于p53。

综上所述，PrEXO-a23不仅能有效缓解炎症，更通过重建免疫耐受及重塑组织微环境，为肠纤维化和CAC等IBD并发症提供持久保护，凸显其作为IBD长期管理策略的潜力。

参考文献：

Engineered exosome nanovesicles for delivery of antibodies to treat inflammatory bowel disease, Nat Commun. 2026 Feb 13. doi: 10.1038/s41467-026-69382-4. 

https://www.nature.com/articles/s41467-026-69382-4#citeas