你是否常常感到眼睛干涩、灼热、眼红、畏光甚至视物模糊？

需要留意了，这很可能是干眼症的症状。在数码产品充斥眼球的时代，我们的眼睛很可能被手机、电脑屏幕占据50%的时间，眼睛的疲劳和干涩，很容易导致干眼病。

那么如何预防和治疗呢？

在当今医学领域，MSC外泌体正以其独特的治疗潜力，打破传统疗法瓶颈，为干眼症患者带来希望曙光。它不仅有望终结干眼症的慢性炎症折磨，更将重新定义眼表疾病治疗的未来走向。

鉴于MSCs具有强大的免疫调节特性，MSC外泌体（MSC-Exos ）在治疗炎症性眼病方面显示出巨大潜力，作者近期在《Journal of Ophthalmology》杂志最新发表综述，进行了广泛的文献回顾，于 2024 年 2 月在 Medline、Embase 和 Google Scholar 等多个数据库中检索了 2000 年至今的175篇相关研究，筛选出阐述 MSC-Exos 调节干眼病中免疫细胞驱动的眼表炎症的分子和细胞机制并分析其结果，以及在临床前模型和初步临床试验中的治疗效果。

MSC-Exos通过免疫抑制、防止细胞凋亡、恢复泪腺功能等多种机制共同作用成为治疗干眼症有前途的新方案。

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背景

干眼病（DED，Dry eye disease），也被称为干眼综合征或角结膜干燥症，是一种由多种因素引起的慢性眼表疾病，是一种眼表缺乏足够湿润或润滑的炎症性疾病。

干眼病的患病率在不同地理区域从5%到50%不等，非洲最高，北美最低。与白种人相比，亚洲人群中干眼病的诊断更为频繁。干眼病在各年龄段均可发病，且在老年患者中更为常见。18-34岁人群的患病率为2.7%，75岁以上人群的患病率则高达18.6%。在18-34岁年龄组中，女性患病率为2.9%，男性为2.6%；在75岁以上年龄组中，女性患病率上升至22.8%，男性为12.6%。儿童干眼病的患病率在5.5%到23.1%之间。

虽然健康个体也可能出现干眼病，但在患有自身免疫性疾病（如干燥综合征或类风湿性关节炎）的患者中更为常见。同样，有眼部过敏或全身性炎症病史的儿童也更易被诊断为干眼病。需要强调的是，长时间佩戴隐形眼镜的人群常常会经历干眼病的症状。在低湿度环境（如空调办公室）工作或长时间面对屏幕的个体也更容易患上干眼病。

严重的干眼病，将严重影响个体的生活质量和视觉功能，是一种长期疾病，会导致泪膜不健康，从而引发强烈的干燥感、不适感，并可能对眼表造成损害。严重干眼病患者通常会持续感到眼部不适、持续的烧灼或刺痛感，以及因润滑不足而引起的炎症和刺激导致的发红或充血。眼睛可能会感到极度干燥、有沙粒感，严重的干眼病还可能导致视力问题，如视力模糊或不稳定。

干眼症的症状

• 眼部干涩感 ：感觉眼睛像进了沙子一样，干巴巴的，不舒适。

• 异物感 ：总是觉得眼睛里有东西，眨眼睛时尤为明显。

• 烧灼感 ：眼睛会有火辣辣的灼痛感。

• 视疲劳 ：长时间用眼后，视力会变得模糊，眼睛酸胀、疼痛，休息后可能会有所缓解。

• 畏光 ：对光线比较敏感，强光下眼睛难以睁开，甚至会流泪。

• 眼红 ：由于眼表的血管扩张，眼睛会呈现红色。

• 视力波动 ：看东西时，视力时好时坏，尤其是在干燥的环境或者长时间用眼后。

• 黏液性分泌物 ：眼睛可能会有少量黏液性分泌物。

• 反复眼部感染 ：因为眼表的保护屏障被破坏，容易发生细菌、病毒等感染。

常用治疗方法

• 人工泪液，只能暂时缓解眼部干涩、不适等症状，不能从根本上解决干眼的问题。频繁使用还可能导致眼表的正常菌群失调。

• 抗炎治疗（如局部使用糖皮质激素、免疫抑制剂），长期使用糖皮质激素可能会引起眼压升高、白内障等并发症。免疫抑制剂可能会有一定的毒副作用，如对眼部黏膜的刺激等，而且对于一些非免疫因素导致的干眼效果有限。

• 睑板腺治疗（如热敷、按摩、睑板腺疏通等），对于一些严重的睑板腺功能障碍导致的干眼，这些方法可能只能起到部分改善作用，不能完全恢复睑板腺功能。而且需要长期坚持，部分患者可能难以坚持。

• 泪小点栓塞术，对于泪液分泌极度减少的患者可能效果不佳，且有少数患者可能出现泪小点堵塞部位的不适感、感染等风险。

传统疗法在干眼症治疗战场上，始终扮演着"治标不治本"的配角，长期使用还可能一系列严重副作用，代价高昂且效果有限。

鉴于MSCs具有强大的免疫调节特性，MSC外泌体（MSC-Exos ）在治疗炎症性眼病方面显示出巨大潜力，MSC-Exos通过免疫抑制、防止细胞凋亡、恢复泪腺功能等多种机制共同作用成为治疗干眼症有前途的新方案。

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MSC-Exos治疗干眼症的分子机制

MSC-Exos携带着MSC细胞的生命密码—蛋白质、脂质与核酸等功能分子，宛如一艘艘满载修复物资的纳米飞船，精准锚定干眼症眼表的炎症漩涡，正以颠覆性的治疗机制，改写着干眼症的治疗剧本。

消除炎症。在眼表炎症的战场，MSC-Exos化身为无畏的"消防战士"，直击炎症核心，通过精准调控 NLRP3 炎性小体的激活通路，将炎症因子 IL-1β、IL-18 等的水平强行拉回正常水平，守护角膜上皮细胞免受炎症侵蚀。

免疫调节。MSC-Exos携带的 miRNA 分子，将促炎的 M1 巨噬细胞转化为抗炎的 M2 型，同时催生调节性 T 细胞，抑制 Th17 细胞的破坏性扩张，重构眼表免疫秩序。

激活泪腺功能。MSC-Exos携带的TGF-β、BMPs 等生长因子与抗凋亡分子，如同神奇的修复工具，精准修复泪腺上皮细胞与杯状细胞的损伤，激活泪腺功能。动物实验数据显示，经MSC-Exos治疗后，泪液分泌量可提升 30% 以上，这一数字不仅是科学的注脚，更是患者重获清晰视界的希望曙光。

 

MSC外泌体（MSC-Exos）可以抑制眼部有害的免疫反应。MSC-Exos能够抑制含核酸结合域、亮氨酸丰富家族、pyrin结构域的3号蛋白（NLRP3）、白细胞介素（IL）-17和IL-18的表达，减轻眼部浸润性中性粒细胞和单核细胞的炎症表型生成。通过抑制NLRP3驱动的炎症，MSC-Exos抑制了Caspase 3的激活，防止角膜上皮细胞的丢失。通过抑制NLRP3炎性小体的激活，MSC-Exos诱导眼部浸润性巨噬细胞呈现抗炎的M2表型。M2型巨噬细胞与眼部其他抗炎细胞【耐受性树突状细胞（DCs）和CD4+CD25+ T调节细胞（Tregs）】相互作用，在发炎的眼部创造免疫抑制性微环境，这对于减轻眼部炎症和缓解干眼病（DED）相关症状至关重要。耐受性DCs产生的IL-10和吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）促进了发炎组织中免疫抑制性Tregs的生成和扩增。此外，MSC-Exos还增加了骨髓来源的抑制细胞（MDSCs）中免疫调节因子【精氨酸酶-1和一氧化氮（NO）】的表达，从而抑制了活化的T细胞和Th17细胞的增殖。

 

基于MSC外泌体（MSC-Exos）对发炎眼睛中T调节细胞（Tregs）与Th17细胞比例的调节。在色氨酸（Trp）2,3-双加氧酶（IDO）依赖的方式下，MSC-Exos促进干眼病（DED）患者发炎眼睛中免疫抑制性Tregs的扩增。MSC-Exos和耐受性树突状细胞（DCs）的IDO减弱了发炎微环境中色氨酸（TRP）的浓度。色氨酸水平低会诱导总体控制非抑制性2（GCN2）激酶的激活，从而抑制蛋白激酶B（PKB/Akt）/哺乳动物雷帕霉素靶点（mTOR）2信号通路在Tregs中的作用，防止Tregs向炎症性Th17细胞的转化。由MSC-Exos产生的转化生长因子β（TGF-β）抑制白细胞介素-17（IL-17）产生Th17细胞中Janus激酶/信号转导和转录激活因子（Jak/Stat）信号通路的激活，导致细胞周期停留在G0/G1期。

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MSC-Exos 干眼症临床探索

由于MSC-Exos治疗干眼症的分子机制清晰和临床前研究的积极结果，研究人员正在开展多项临床试验，来评估MSC-Exos治疗干眼症的安全性和有效性。

1.   NCT05738629：评估由多能干细胞间充质干细胞外泌体（PSC-MSC-Exo）眼药水治疗屈光手术后干眼症及相关眼睑痉挛的安全性和有效性

 

由浙江大学医学院附属第二医院发起的一项单中心、随机、对照的临床试验。

干眼症是一种常见的慢性眼表疾病，屈光手术后干眼症及伴发的眼睑痉挛会给患者带来不适，影响生活质量，目前的治疗方法存在一定局限性。

多能干细胞衍生的间充质干细胞（PSC-MSCs）具有无限增殖能力，可分化为多种细胞类型，产生的外泌体（PSC-MSC-Exo）可能成为治疗干眼症的新选择。

• 招募对象 ：计划招募 60 名受试者，年龄在 18 至 75 岁之间，男女皆可，患有屈光手术后或眼睑痉挛相关的干眼症。

• 分组与给药 ：受试者将随机分为两组，一组使用 PSC-MSC-Exo 眼药水，另一组使用人工泪液作为对照。治疗组患者每天滴 4 次 PSC-MSC-Exo 眼药水，持续 28 天。

• 观察指标 ：主要观察指标包括角结膜染色评分、泪液破裂时间、schirmer 试验等，以评估治疗前后眼部状况的变化，同时监测不良事件以评估安全性。

2. NCT04213248：确定脐带MSC-Exos是否可以缓解慢性移植物抗宿主病(cGVHD)患者的干眼症状

 

眼移植物抗宿主病（cGVHD）相关干眼症是造血干细胞移植后的一种严重并发症，发病率约为 40-60%，其发病机制涉及免疫系统异常激活，导致眼表慢性炎症和损伤，给患者带来极大痛苦。传统治疗方法，如人工泪液和抗炎药物，虽能暂时缓解症状，但无法有效调节免疫反应、修复受损组织。

由中山大学中山眼科中心发起的一项单中心介入性I期临床试验。

• 招募对象：计划招募 27 名 cGVHD 相关干眼症患者，年龄在 18 - 75 岁，男女皆可。

• 分组与给药：患者先接受为期 14 天的人工泪液治疗以建立基线，随后接受 UC-MSC-Exos 滴眼液（10μg/ 滴；每天 4 次），持续两周。

• 观察指标：在 12 周的随访期间，将评估眼表疾病指数（OSDI）、结膜发红评分、泪液分泌、泪膜破裂时间、眼表染色、最佳矫正视力（BCVA）和半月形泪线高度等指标，以监测治疗效果和安全性。

3. NCT06543667：确定角膜缘MSC外泌体（LSC-Exo）在缓解干眼症状的安全性和有效性

 

近期研究表明，通过滴眼液递送的治疗性外泌体可以改善角膜的免疫微环境，并改变眼表的微环境以获得更好的治疗效果。

由伊朗医科大学发起的一项单中心介入性I期临床试验。

• 招募对象：计划招募30名患者。

• 分组与给药：治疗组患者将先接受为期2周的人工泪液治疗以使基线正常化，随后接受LSC-Exo滴眼液（10μg/滴，每次0.15mL/单眼）治疗，每天4次，持续30天。

• 观察指标：主要观察指标为眼表疾病指数（OSDI），次要观察指标包括患者眼泪中炎性细胞因子浓度、泪液分泌量、泪膜破裂时间、荧光素染色面积、眼红、半月形泪线和最佳矫正视力（BCVA）等。

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总结

目前的临床前研究结果，MSC-Exos 在治疗严重干眼病方面显示出良好的效果，其不仅能有效抑制眼表炎症反应，还能促进眼表组织的修复和再生，有望成为治疗严重干眼病的新型疗法。

与 MSCs 移植相比，MSC-Exos 治疗避免了细胞移植相关的潜在风险，如组织排斥反应和细胞恶性转化等，具有更高的安全性和稳定性，易于储存和运输，可作为一种更安全、更有利的无细胞治疗选择。

尽管目前的临床前研究已经取得了积极的成果，但仍需要进一步的临床研究来确定 MSC-Exos 治疗严重干眼病的最佳剂量、给药途径和长期疗效，以及探索其在不同类型干眼病患者中的疗效差异。

若上述的临床试验取得积极成果，将为传统治疗无效的干眼症患者提供一种新的治疗选择，为干眼症的治疗带来新的希望。同时，该研究也将进一步推动干细胞外泌体在眼科领域的应用和研究，为开发更有效的干眼症治疗方法提供重要依据和参考。

但是目前开展的临床试验研究样本量较小，可能限制结果的统计学效力和普适性。同时只进行了短期疗效评估，对长期疗效和安全性尚需进一步研究。最后就是患者的个体差异可能导致对治疗的反应不同，影响结果的统一性和可比性。