Adv Sci：上海交通大学杨雯隽等团队揭示TEAD1增强外泌体分泌的分
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2026-03-18 11:32:07
外泌体是细胞间通讯的重要载体，参与多种生理过程。尽管基于外泌体的治疗已展现出广泛功能潜力，但其生物发生与分泌的调控机制仍不明确。
2026年3月12日，上海交通大学杨雯隽、复旦大学丁琛、新疆医科大学郭文佳共同通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为“TEAD1 Enhances Exosome Secretion and Promotes Exosome-Mediated Tissue Regeneration”的研究论文。本研究发现，TEAD1可作为分子开关，显著增强外泌体的合成与分泌。
机制上，TEAD1通过促进外泌体分泌相关蛋白RAB11、CD9、SNAP23的表达增强外泌体分泌。研究表明，TEAD1可促进脂肪间充质干细胞分泌外泌体，进而加速糖尿病小鼠皮肤创面愈合；同样，TEAD1可促进骨髓间充质干细胞释放外泌体，从而促进脊髓损伤（SCI）修复。本研究阐明了TEAD1在不同细胞类型中驱动外泌体分泌的新功能，提示TEAD1在促进组织再生（尤其是糖尿病创面愈合与脊髓损伤修复）中具有重要治疗潜力。
外泌体是多种细胞分泌的纳米级细胞外囊泡，通常呈圆形，由双层磷脂膜包裹，内含多种生物活性分子。外泌体介导关键的生物信号传导过程，影响全身生理状态并参与细胞间通讯。此外，它们还参与神经系统发育、凋亡调控、炎症、自噬及氧化应激等重要生理与病理过程。
由于外泌体具有独特的免疫调节、功能生物分子传递及组织修复能力，已成为再生医学中极具前景的治疗制剂，它们在多种病理状况中的作用已被广泛研究。鉴于这些多方面的治疗效果，外泌体作为组织再生和再生医学应用的前景日益受到关注。尽管临床前数据日益增长且令人鼓舞，但基于外泌体的疗法临床转化仍面临若干关键挑战。外泌体生物生成、货物分拣和细胞吸收的机制仍未完全明了。目前，大多数外泌体生产在学术或早期生物技术实验室以研究级条件下进行，只有少数合同开发和制造组织提供符合cGMP的生产服务。
为提高外泌体产量，研究者已探索多种策略，尽管这些方法可促进囊泡释放，但往往会降低终产物的质量与稳定性。基因工程手段如联合敲低Rab4 并辅以红细胞膜颗粒可提高产量，但其临床可行性尚不明确。利用钙离子载体或小分子进行化学刺激也可短期增强外泌体释放，但可能引发细胞毒性并导致外泌体内容物发生非预期改变。基于高密度生物反应器的培养体系为规模化制备提供了可能，但在该条件下维持外泌体纯度与功能仍具挑战。迄今为止，尚无有效方法可满足高产、经济、临床合规的外泌体制备需求。
外泌体生物合成和分泌是高度调控的过程，涉及多个分子机制。其中研究最为明确的是内体分选复合物（ESCRT），其介导内体膜向内出芽形成管腔内囊泡（ILVs）；SNARE蛋白则促进多泡体与细胞膜融合以释放外泌体。其他调控因子也参与囊泡转运与货物分选的不同步骤。
外泌体的生物发生与分泌过程受到多条细胞通路的严密调控。转录因子（TFs）通过调控内体分选、多泡体形成及囊泡转运相关基因的表达，在调节外泌体产生中发挥关键作用。然而，p53对外泌体分泌的调控作用呈间接性，且常伴随外泌体货物组成改变，限制了其作为精准分子开关的应用。但该机制同样属于信号级联反应，并非直接且特异性地作用于外泌体生物发生，分泌增强幅度也相对有限。这些发现表明，目前对转录因子调控外泌体生物发生的理解尚不完整，亟需鉴定更特异、更有效的上游调控因子。阐明外泌体生物发生的转录调控机制，可为理解其在生理与疾病中的作用提供重要依据，为治疗干预与生物标志物发现提供潜在途径，凸显转录因子在调控外泌体介导的细胞间通讯中的重要意义。
本研究鉴定出转录因子TEAD1是外泌体生物发生与分泌的新型调控因子。研究证实TEAD1可作为分子开关，通过上调RAB11、CD9、SNAP23等外泌体分泌关键蛋白的表达，显著增强外泌体的合成与释放。本研究揭示了TEAD1在促进多种细胞中外泌体介导的组织再生中的全新功能。研究利用腺相关病毒载体介导TEAD1（TEAD1‑AAV）在体内模型中实现外泌体局部原位递送，从而促进组织修复。上述结果不仅凸显了TEAD1在再生医学中的治疗潜力，还提示由TEAD1调控的外泌体治疗可拓展至更广泛的组织再生与修复相关疾病。
