外泌体：细胞世界“超级信使”

什么是外泌体？

外泌体属于细胞外囊泡的一种。国际细胞外囊泡协会（International Society for Extracellular Vesicles, ISEV）对细胞外囊泡（extracellular vesicles，EVs）的定义是：“细胞分泌到细胞外的脂膜包裹的囊泡。根据其生成过程、释放途径、大小、内容物及其功能等方面的不同而分为三种类型，分别为微囊泡、外泌体和凋亡小体。”

外泌体起源自细胞膜向内出芽形成胞内小体，在细胞内经过早期胞内小体、多囊复合体、定向组装、迁移等过程，与细胞膜融合后以外吐方式排出细胞。因而成分和结构更为复杂，甚至包含部分从胞外间质或培养液中“吞入”的成分。外泌体大小约30-150nm，含有细胞膜常规的四跨膜蛋白（CD9、CD63、CD81等）；热休克蛋白（Hsc70）、溶酶体蛋白（Lamp2b）、肿瘤敏感基因101（Tsg101）融合蛋白（CD9、flotillin，annexin）等蛋白，膜上胆固醇和二酰甘油含量较高。

外泌体从哪里来？

外泌体的起源、合成和分泌经历以下过程：母细胞的细胞膜通过内吞或“向内出芽”形成早期胞内小体，在细胞内部逐渐成熟为晚期胞内小体和多囊小体（MVBs）。在外泌体的雏形以腔内囊泡（ILVs）的形式存在于MVBs内部。随后MVBs与细胞膜融合，以外吐的方式将ILVs排出细胞外成为外泌体。

早期胞内小体和晚期胞内小体成熟为多囊小体的过程也是外泌体的“组装过程”：多种胞质内物质包括蛋白（酶分子、热休克蛋白等）、核酸（主要是RNA如mRNA、miRNA、piRNA、snoRNA、snRNA、rRNA、tRNA、Y-RNA、scRNA等）、代谢产物等主动或被动载入胞内小体膜上或者囊腔内。

外泌体到哪里去了？

相比外泌体生成的相对明确的“线性流程”，外泌体被细胞释放后的去向则明显复杂多变和充满不确定性。若临近组织细胞可识别和“捕获”外泌体，则外泌体被临近细胞摄取利用。若临近细胞不能识别和捕获外泌体，则外泌体将通过循环系统被运输至较远的细胞或组织处。

外泌体的去向有很大的不确定性并受多种因素的影响。既存在明确目的地的定向迁徙，如受体介导的特异性结合、干细胞或肿瘤细胞的“归巢”；也存在无目的或随机性的游走。既可能被循环系统和网状内皮系统非特异吞噬掉，也可能受接收细胞局部微环境和细胞状态的影响而改变去向。

外泌体长什么样？

相比抽象概念“30~150nm磷脂囊泡”，具体的形象无疑会给人更加清晰和深刻的印象。外泌体大小30~150nm，这虽是具体尺寸，但仍令人难以想象。以头发为参照就容易想象它了，头发丝直径约20-120μM，外泌体大体上是头发丝的千分之一。

关于外泌体的形状，最常见的描述是“杯口状”或“盘状”。

因为外泌体太小，一般显微镜根本无法观察其形态，只能采用电子显微镜观察，最早采用透射电子显微镜（TEM）观察并报道的外泌体图像就是这种“杯口状”。

外泌体的结构与组成？

外泌体富含胆固醇和鞘磷脂，具有脂质双分子层结构，几乎所有的外泌体都有微管蛋白、肌动蛋白结合蛋白、跨膜蛋白。不同细胞来源的外泌体组成存在差异,如肠上皮细胞来源的外泌体含有多种代谢酶及肠组织特异性A33抗原，B淋巴细胞来源的外泌体富含CD86和MHC分子，T淋巴细胞来源的外泌体表面有促凋亡受体。

外泌体在临床应用方面如何展现实力？

 1、在疾病诊断中的应用潜能：外泌体存在于所有的生物体液中，并由所有细胞分泌，这使得外泌体在液体活检中具有吸引力，可用于纵向取样跟踪疾病进展。外泌体的生物发生可以捕获复杂的细胞外和细胞内分子，可用于全面的、多参数的诊断检测。外泌体的表面蛋白也有助于其免疫捕获和富集。外泌体诊断应用的重点疾病包括心血管病、影响中枢神经系统的疾病和癌症，并且正在迅速扩展到肝脏、肾脏和肺部的其他疾病。

 2、在疾病治疗中的应用潜能：外泌体向病变细胞运送功能物质的特性提示它们具有作为治疗载体的潜力。与脂质体相比，外泌体的免疫清除率低，且外泌体已被证实具有良好的耐受性，无明显副作用。外泌体作为新型生物医学研究领域，具有广阔的应用前景。目前，外泌体已经应用于多种领域，如肿瘤学、神经学、心血管疾病、感染病等。外泌体可以作为新型的疫苗递送系统，将抗原包装在外泌体中，从而实现免疫治疗。外泌体也可以作为一种新型的药物递送系统，将药物包装在外泌体中，从而实现靶向治疗。