《Nature》：免疫治疗起效依据找到了！ctDNA检测，可预知患者总
近年来，免疫治疗突飞猛进，国内外一片叫好声。
可以说，免疫治疗让一些绝望中的癌症患者重燃希望，但高昂的价格也让大多数家庭望而却步，提及免疫治疗，不少病友心中的印象却是“华而不实”，到底能起效多久？哪些人用了效果会更好？多久可以停药？
这成了许多家庭选择免疫治疗的重要参考依据。
如果能够提前“预知”可能的获益情况，对于癌症患者来说，这既省钱、省时，还能得到很好疗效，起不妙哉？
近日，加拿大玛格丽特公主癌症中心Trevor J. Pugh和Lillian L. Siu领衔的研究团队有了一个新发现：在免疫治疗中，通过检测肿瘤释放到血液中的循环肿瘤DNA（ctDNA）水平的变化，可以预测患者对免疫治疗的反应。
患者体内ctDNA水平越低，意味着免疫治疗疗效越好，能存活的时间也更长，而那些接受免疫治疗之后检测不到ctDNA存在的患者，他们的获益最大，生存时间最长。
这个重要的研究成果，或许能够帮助医生更准确地“预知”可能从免疫治疗中的获益人群。
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ctDNA，肿瘤检测的重要标志物
免疫治疗虽然给一部分患者带来了生存获益，但对于到底要不要使用免疫治疗的晚期癌症患者而言，准确的判断能否从免疫治疗中获益非常重要
一方面，免疫治疗有一定副作用，另一方面，价格不菲。如果能够在更早期判断是否适合使用免疫治疗，将会让癌症患者打消这些顾虑。
而实际上，科学家们也一直在寻找更有效的生物标志物，临床上的一些有参考价值的标志物水平，也只能监测治疗期情况，并不能更早的预测疗效。
ctDNA的发现，无疑为解开这个谜点找到了方向。
早在1948年，研究人员就发现我们细胞内的DNA并不是都呆在我们的细胞核内，这些DNA也会游离到血液中来，而这些在血液中的DNA，又分为正常细胞和肿瘤细胞，而来自于肿瘤的DNA被命名为ctDNA（circulating tumor DNA,ctDNA）。
也就是说，ctDNA的主要来源就是那些坏死的、凋亡的循环肿瘤细胞。
经过几十年的发展，科学家们可以通过识别ctDNA上肿瘤的特异性突变来确定它是来自肿瘤细胞还是正常细胞。
ctDNA也成了检测肿瘤存在的重要标志物。
它最大的优势，是相对于影像学和组织样本检测来说，ctDNA可以在超早期通过常规手段无法检测到的情况下检测出是否有细胞癌变可能，做出超早期的癌症预警。因此，ctDNA检测也常应用于肿瘤的早筛上，为很多癌症患者指导用药、检测肿瘤情况带来很大益处。
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体内ctDNA水平与免疫治疗相关性
加拿大玛格丽特公主癌症中心Trevor J. Pugh和Lillian L. Siu的研究团队，正是从ctDNA入手，证明了它的早期预警能力。
他们发现，ctDNA与患者的反应和疗效具有相关性。
研究团队发起了一个名为INSPIRE的前瞻性2期临床研究（NCT02644369），以评估ctDNA检测在预测抗PD-1抗体治疗效果方面的能力。
INSPIRE研究包括五个平行队列：头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）、三阴性乳腺癌（TNBC）、高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）、恶性黑色素瘤（MM）和混合实体瘤（MST）。
共106名接受免疫治疗的患者入组，其中94名（89%）患者有足够的肿瘤组织进行外显子组测序（为了解患者肿瘤中存在的体细胞突变，以便确定ctDNA检测的基因突变）。
接下来，研究人员基于每个患者肿瘤组织中的体细胞突变情况，分别定制个性化的ctDNA突变检测目标，每个患者需要检测的ctDNA突变都不超过16个。
在确定每个患者的检测目标之后，研究人员分析了在患者治疗过程中采集的血样。最后确定了基线ctDNA水平（研究人员把它称为ctDNAB）。
从基线ctDNA水平来看，如果患者的基线ctDNA低于中位基线ctDNA的话，这些患者的总生存率（OS）更好（aHR：0.49），无进展生存率（PFS）也更好（aHR：0.54）。而且基线ctDNA水平低患者群体的临床获益率（CBR）和客观缓解率（ORR）也相对更好。
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更早期的ctDNA水平甚至也可预测获益情况
答案似乎已经很明显，肿瘤患者体内的ctDNA水平越低，这些患者的总生存率就更好，临床获益也就更大。
但令研究人员感到更为惊喜的发现是，治疗更早期的ctDNA水平的变化也可以预测免疫治疗的获益情况。
在分析了患者免疫治疗后ctDNA水平后，研究人员发现，ctDNA水平较基线下降与更高的CBR，更好的OS和PFS有关。
在73名患者中，有33名患者的ctDNA水平较基线出现下降，其中14人病情达到客观缓解；而在40名ctDNA水平较基线出现上升的患者中，只有1人出现客观缓解（OR：28.74）。
另外，ctDNA水平下降作为一个预测标志物，是独立于肿瘤突变负担（TMB）和PD-L1表达水平的。
如果在监测期间ctDNA水平比基线有所上升，无论上升多少，都与大多数患者的疾病快速进展和生存期差（中位OS为13.7个月）相关；如果监测期间ctDNA水平低于基线，但仍可检测到的话，患者对免疫治疗的反应表现不一，生存期稍长（中位OS为23.8个月）。
最让研究人员感到吃惊的是，如果ctDNA在治疗过程中被清除，也就是突然检测不到ctDNA了，那么这些患者的临床预后非常好，在中位随访时间长达25.4个月的时间里，患者的OS达到100%。
此外，研究人员还发现，在治疗期间同时出现放射学反应和ctDNA清除的患者身上，ctDNA清除的出现先于放射学的变化。
这也表明，与放射学手段相比，监测ctDNA水平的动态变化在预测免疫治疗效果上可能更有优势。
从他们的研究数据来看，使用定制化的检测方法进行连续ctDNA分析，可以作为免疫疗效预测的一种值得推广的监测策略。随着免疫治疗不断突飞猛进的发展，希望这些新的辅助检测方法能够尽快投入临床使用，当然，价格上也希望能更加惠民，早点为癌症患者带来益处。
参考文献：
Personalized circulating tumor DNA analysis as a predictive biomarker in solid tumor patients treated with pembrolizumab.Nature Cancer volume 1, pages873–881(2020)
