聚焦神经修复｜上海交大团队BM：功能化外泌体水凝胶可高效促进面

      面神经挤压伤常因再生途径受限及治疗手段欠佳导致功能恢复不完全。尽管基于水凝胶的系统已成为生物工程支架中的可行替代方案，但其治疗潜力仍因生物活性不足及不利的炎症条件而受限。本研究设计了一种光激活的GelMA/HAMA复合水凝胶，整合了骨髓间充质干细胞来源的外泌体（BExos），并对其材料特性进行了全面表征。我们通过体外实验系统评估了该生物材料的再生能力，实验涉及BMSCs和RAW264.7巨噬细胞，并辅以啮齿类动物面神经损伤模型中的全面体内评估，包括功能恢复指标、神经生理学检测、组织分析及生物分子谱分析。整合BExos的水凝胶建立了有利于BMSCs向施万细胞模拟谱系转分化的优势微环境，同时显著改善了神经肌肉功能恢复。与未处理组相比，该复合水凝胶表现出增强的轴突再生、改善的髓鞘再生过程以及显著降低的氧化损伤。该生物材料通过调控PI3K/ NF - κB /P38信号通路，有效促使巨噬细胞从M1促炎状态向M2抗炎表型分化，其中神经素蛋白（Neuronatin）成为该通路的关键调控因子。机制研究表明，其治疗效果源于结构强化与外泌体介导的免疫调节的协同作用，使这种双效水凝胶成为面神经修复的创新解决方案。

该复合结构可促进施万细胞粘附、增殖及轴突再生，同时通过调节巨噬细胞极化，诱导有利于面神经修复的促再生微环境。

(A) 光交联GelMA/HAMA水凝胶示意图。(B) 不同比例（10% GelMA与0.5%、1%或2.5% HAMA）复合支架的光学混合图像。(C) GelMA与HAMA核磁共振谱图。(D) GelMA与HAMA红外光谱图。(E) GelMA/HAMA水凝胶溶胀动力学曲线，显示初始快速吸收与平衡稳定化过程。(F) 不同HAMA浓度GelMA/HAMA水凝胶的压缩应力-应变曲线。(G和H) 流变学表征显示时间与频率依赖的储能模量（G′）和损耗模量（G″）。(I) 10% GelMA/1% HAMA水凝胶在PBS和溶菌酶环境中的降解曲线。(J) GelMA/HAMA水凝胶的凝固指数降低。(K) 溶血率显示优异的血液相容性。(L) 10% GelMA/1% HAMA水凝胶横截面形貌的扫描电镜图像。比例尺：100 μm 。

      综上所述，我们的实验结果表明，BExos@GelMA/HAMA水凝胶系统在动物模型中显著增强了面神经再生和功能恢复。从功能上看，该水凝胶复合材料具有双重作用：既构建了支持施万细胞附着和扩增的三维支架，又通过巨噬细胞表型从M1向M2亚型的转换调控免疫微环境。这种生物机制部分通过PI3K/ NF - κB /P38分子轴介导，其中Nnat被证实是细胞存活通路的关键调节因子。水凝胶配方可能通过氧化还原敏感机制调控巨噬细胞行为，这通过活性氧生成减少得到证实。此外，该生物材料系统还表现出减少纤维化组织形成和胶原积累的能力，从而改善轴突髓鞘形成和神经信号传导。这些综合结果凸显了外泌体封装光交联水凝胶系统作为外周神经再生创新再生方法的治疗潜力，同时阐明了其免疫调节功能和神经修复能力的潜在机制。